Как показано в примере с геном цитокинового рецептора CCR5, мы можем использовать выборку из популяции лиц с известными генотипами для оценки частот аллелей, просто подсчитав аллели у лиц с каждым генотипом. Верно ли обратное? Можем ли мы вычислить соотношение в популяции лиц с различными генотипами, если известны частоты аллелей?
Получить частоты генотипов из частот аллелей не такая простая задача, поскольку мы действительно не знаем заранее, как распределены аллели среди гомозигот и гетерозигот. Тем не менее, если популяция соответствует определенным предположениям, существует простое математическое соотношение, известное как закон Харди-Вайнберга, позволяющее вычислить частоты генотипа из частот аллелей.
Этот закон, краеугольный камень популяционной генетики, назван в честь Джеффри Харди, английского математика, и Вильгельма Вайнберга, немецкого врача, независимо сформулировавших его в 1908 году.
Закон Харди-Вайнберга
Закон Харди-Вайнберга базируется на следующих предположениях.
• Популяция достаточно большая и браки случайные относительно локуса, о котором идет речь.
• Частоты аллелей остаются неизменными, поскольку:
- нет ощутимой частоты мутаций;
- индивидуумы с любым генотипом одинаково способны к бракам и передаче генов, т.е. нет отбора против конкретного генотипа;
- нет значимой иммиграции из популяции с сильно отличающейся частотой аллеля.
Закон Харди-Вайнберга имеет два важных компонента. Во-первых — то, что при определенных идеальных условиях (см. блок) существует простое соотношение между частотами аллелей и частотой генотипа в популяции.
Если р — частота аллеля «A», a q — частота аллеля «а» в пуле генов, и аллели объединяются в генотипы произвольно, т.е. скрещивание генотипов в этом локусе в популяции полностью случайное, то вероятность, что два аллеля дадут генотип АА, равна р2; генотип аа — q2; и генотип Аа — 2pq (коэффициент 2 указывает, что один аллель мог быть унаследован от матери, а другой — от отца, или наоборот).
Закон Харди-Вайнберга утверждает, zmo zacmoma трех генотипов АА, Аа и аа определяется биномом (p+q)2 = p2 +2pq + q2.
Второй компонент закона Харди-Вайнберга — если частоты аллеля не изменяются из поколения в поколение, относительная пропорция генотипов также не изменяется; т.е. популяционная zacmoma генотипа из поколения в поколение остается стабильной, равновесной, если неизменными остаются гастоты аллелей р и q.
Точнее говоря, когда есть случайное скрещивание в равновесной популяции и генотипы АА, Аа и аа присутствуют в пропорциях p2:2pq:q2, то частоты генотипов в следующем поколении остаются в тех же относительных пропорциях, p2:2pq:q2.
Важно иметь в виду, что равновесие Харди-Вайнберга не определяет какие-либо конкретные величины р и q; независимо от того, какие частоты аллелей имеются в популяции, частоты генотипа составляют p2:2pq:q2, и эти относительные частоты генотипа остаются постоянными из поколения в поколение до тех пор, пока остаются постоянными частоты аллелей и выполнены другие условия.
Прилагая формулу Харди-Вайнберга к данному ранее примеру с геном CCR5 с относительными частотами двух аллелей в пуле генов 0,906 (для нормального аллеля CCRS) и 0,094 (для ACCR5), можно рассчитать, что относительные пропорции трех комбинаций аллелей (генотипов) будут равны — p2=0,906х0,906=0,821 (для двух аллелей CCR5 из пула), q2=0,094х0,094=0,009 (для двух аллелей ACCRS) и 2pq=(0,906хО,094)+(0,094хО,906)=0,170 (для одного аллеля CCR5 и второго ACCR5).
Если вычисленные в соответствии с законом Харди-Вайнберга частоты генотипов применить к популяции из 788 человек, расчетные количества людей с тремя разными генотипами (647:134:7) совпадут с фактически наблюдаемыми числами. Так же как предсказания закона Харди-Вайнберга выполняются в популяции, мы должны ожидать, что эти частоты генотипов (0,821:0,170:0,009) останутся постоянными в следующем поколении в этой популяции.
Как мы видели, распределение генотипов в популяциях по закону Харди-Вайнберга — просто биномиальное распределение (p+q)n, где символы р и q представляют частоты двух альтернативных аллелей в локусе (причем p+q=l), а n=2, представляя пару аллелей в любом аутосомном или Х-сцепленном локусе у женщин. (Поскольку мужчины имеют только одну Х-хромосому, частоты Х-сцепленных генов у мужчин будут рассчитаны позже).
Если локус имеет три аллеля с частотами р, qnr, распределение генотипов будет определяться формулой (p+q+r)2. В общем случае частоты генотипов для любого известного количества аллелей, если обозначить их p1, р2,... рn, могут быть вычислены на основе формулы (р1 + р2 +... рn)2.
