Генетика анкилозирующего спондилита. Особенности наследования
С возрастанием разграничения аллелей HLA приходила оценка ассоциации между определенными болезнями и специфическими аллелями и гаплотипами HLA. Этиологическая основа для большинства ассоциаций болезней и HLA остается неясной.
Большинство, но не все из таких заболеваний — аутоиммунные, т.е. связаны с аномальным иммунным ответом, направленным против одного или более собственных антигенов, что, полагают, относится к изменениям иммунного ответа, проистекающим из полиморфизма в генах иммунного ответа.
Один из примеров — анкилозирующий спондилит, хроническая воспалительная болезнь позвоночника и крестцово-подвздошных суставов. В ранних исследованиях серологически определяемых аллелей В27 только 9% норвежцев оказались В27-положительными, тогда как больные с анкилозирующим спондилитом были В27-положительными более чем в 95% случаев.
Таким образом, риск развития анкилозиующего спондилита для людей, которые имеют HLA-B27, по крайней мере в 150 раз выше, чем для не имеющих этого аллеля. Хотя болезнь развивается менее чем у 5% В27-положительных индивидуумов, до 20% В27-положительных индивидуумов могут иметь легкие, преклинические проявления болезни без каких-либо жалоб или нетрудоспособности.
Одно из объяснений, почему у некоторых В27-положительных индивидуумов не развивается заболевание — то, что секвенирование ДНК обнаружило более двух десятков разных аллелей внутри серологического аллеля HLA-B27. Частота каждого из этих аллелей изменяется в пределах одной и между разными этническими группами. Возможно, что только некоторые из этих аллелей предрасполагают к болезни, а другие в действительности могут защищать от нее, так как исследования в различных этнических группах, объединяющих все аллели В27 в единственный аллель, обнаружили сильно различающиеся частоты болезни среди В27-положительных индивидуумов.
В других случаях ассоциация между конкретным аллелем HLA или гаплотипом и болезнью не связана с функциональными различиями в генах иммунного ответа, закодированных аллелями HLA. Вместо этого ассоциация между конкретными аллелями МНС и заболеваниями вызвана высокой частотой этих аллелей на хромосомах, несущих патогенную мутацию в другом гене в пределах МНС, вызванную неравновесием по сцеплению.
Как уже упоминалось, такие аутосомно-рецессивные заболевания, как врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостатка 21-гидроксилазы и первичный гемохроматоз, вызваны мутациями в генах, расположенных в пределах МНС. Анализ мутаций 21-гидроксилазы, ответственных за гиперплазию надпочечников, обнаружил, что некоторые мутации в этом локусе первоначально произошли в хромосомах с конкретными гаплотипами и впоследствии наследовались через многочисленные поколения вместе с этими специфическими маркерами гаплотипа как один блок. Другой пример — гемохроматоз, частое аутосомно-рецессивное заболевание обмена железа.
Более 80% пациентов с гемохроматозом гомозиготны по частой мутации Cys282Tyr в гене гемохроматоза (HFE) и имеют аллели HLA-A*0301. Ассоциация не связана с тем, что HLA-A*0301 каким-то образом вызывает гемохроматоз. Продукт гена HFE участвует в переносе и метаболизме железа в тонком кишечнике; HLА-А, как ген иммунного ответа класса I, не имеет влияния на транспорт железа. Ассоциация — следствие близости двух локусов и неравновесия по сцеплению между мутацией Cys282Tyr в HFE и аллеля А*0301 в HLA-A.
Функциональная основа большинства ассоциаций болезней и HLA неизвестна. Молекулы HLA участвуют в опознавании антигенов Т-клетками. Возможно, другие полиморфные аллели приводят к структурным изменениям в поверхностных молекулах клеток, вызывающим различия в функции белков по взаимодействию с антигеном и рецептором Т-клетки в инициации иммунного ответа, влияя на такие критические процессы, как иммунитет против инфекций и устойчивость против аутоиммунизации.
