Влияние расовых и этнических различий на лекарственную терапию. Фармакогенетика
Расовые и этнические различия в ответе на лекарственную терапию — известный феномен. Если бы ответственными за все различия, наблюдаемые в ответе на лекарственные средства, оказались частоты аллелей функциональных последовательностей из нескольких специализированных генов, участвующих в фармакокинетических и фармако-динамических аспектах лекарственной терапии, это было бы самым простым объяснением. Тем не менее объяснение не столь простое.
Лекарственный ответ — сложный признак. Лекарство может влиять непосредственно или через более активные метаболиты, которые могут затем метаболизироваться другими путями и проявлять свои эффекты в различных тканях и органах. Таким образом, варианты в более чем одном локусе могут синергически или антагонистически взаимодействовать, усиливая или уменьшая эффективность лекарственного средства или увеличивая его побочные токсичные эффекты.
Может оказаться необходимым использование исчерпывающего фармакогеномного метода, прежде чем мы получим достоверные тесты с устойчивой прогностической ценностью положительного результата. Кроме того, как и для всех сложных комплексных признаков, не менее важный фактор — среда. Различия в ответе на лекарства могут быть следствием особенностей питания, параллельной лекарственной терапии, основном механизме болезни, образе жизни или социальных факторах, также не совпадающих в группах.
Знания о несомненных различиях в ответе на лекарственную терапию между разными этническими или расовыми группами в настоящее время привело к активным обсуждениям того, должны ли врачи принимать решение о выборе индивидуальной лекарственной терапии на основе этнической или расовой принадлежности. В одном разрекламированном примере два исследования, сравнивавших лечение острой сердечной недостаточности у белых американцев и афроамериканцев, показали, что афроамериканцы по сравнению белыми хуже отвечали на лечение эналаприлом, ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, но лучше на комбинированную терапию нитратами, динитратом изосорбита, и антигипертензивными препаратами (гидралазином).
В какой степени такие отличия можно приписывать лежащим в их основе различиям между этими этническими группами по частоте аллелей генов, влияющих на фармакокинетические и фармакодинамические аспекты лекарственных средств? Этническая и расовая принадлежность — только приближенные суррогаты реальных генетических различий, лежащих в основе различий в ответе на лекарственную терапию. Например, в одном исследовании индивидуумы из восьми географических областей по всему земному шару были сгруппированы слепым методом (без учета географического происхождения) в четыре популяции, в зависимости от числа общих аллелей в 39 аутосомных и Х-сцепленных микросателлитных полиморфных локусах.
Когда проанализировали набор из шести полиморфных локусов, ответственных за метаболизм лекарств, включая четыре обсужденных в этой главе (CYP1A2, CYP2C19, NAT2 и CYP2D6), то частота аллелей с недостаточной активностью на самом деле оказалась подобной среди индивидуумов определенного географического происхождения. В то же время частота аллелей с недостаточной активностью была гораздо более сходной в группах, определяемых числом общих аллелей в микросателлитных маркерах. Таким образом, принадлежность, определяемая географическим происхождением, не настолько полезна, как генетический анализ основных различий в частотах функциональных аллелей в генах, метаболизирующих лекарственные средства.
Даже если этническая или расовая принадлежность неадекватна для получения релевантной для медицинских целей генетической изменчивости, можно поспорить, что такое подразделение все еще окажется полезным, хотя и не так сильно, как данные о генетическом облике пациента, но в числе других важных факторов, влияющих на здоровье пациента, например социальном и культурном статусе, включая особенности питания, или эффектах дискриминации и общественного отчуждения.
В конце концов, цель персонализированной медицины — приспосабливать терапию к индивидуальному пациенту, не делая предположения о генетическом происхождении или факторах окружающей среды на основе признаков, определяемых физическими характеристиками, а за счет использования наиболее точных доступных исследований в сочетании с тщательным и внимательным подходом к пациенту как к личности, члену семьи и общества в целом, чтобы найти наилучшие профилактические и терапевтические меры.
