Синдром ломкой Х-хромосомы — наиболее частая наследуемая форма умеренной умственной задержки и вторая после синдрома Дауна среди всех причин умственной отсталости у мужчин.
Название болезни связано с цитогенетическим маркером в Х-хромосоме на участке Xq27.3, с «ломким местом», в котором хроматин не может правильно конденсироваться в митозе. Синдром наследуется как Х-сцепленное заболевание с пенетрантностью у женщин в диапазоне 50-60%.
Синдром ломкой Х-хромосомы наблюдают с частотой по крайней мере 1 на 4000 новорожденных мальчиков, его следует учитывать при дифференциальной диагностике умственной отсталости как у мужчин, так и у женщин. Тестирование на синдром ломкой Х-хромосомы находится среди наиболее частых показаний для ДНК-анализа, генетического консультирования и пренатальной диагностики.
Генетический анализ синдрома позволил обнаружить неожиданные данные, первоначально озадачившие генетиков, но теперь объясненные открытием того, что заболевание вызывается экспансией другого нестабильного повтора — значительным увеличением числа повторов триплета CGG, располагающегося в 5'-нетранслируемой области первого экзона гена, названного FMR1 (от английских слов, обозначающих ломкость и умственную отсталость I типа).
Нормальное количество повторов — до 60, тогда как у пациентов с «полной» формой мутации синдрома ломкой Х-хромосомы обнаруживается до нескольких тысяч повторов. Более 200 повторов ведут к избыточному метилированию цитозина в промоторе гена FMR1; это создает препятствия копированию или конденсации хроматина или и тому и другому вместе, производя характерное «ломкое» место на хромосоме, форму модификации ДНК, нарушающую нормальную функцию промотора или блокирующую трансляцию.
Повторение триплета от 60 до 200 раз вызывает промежуточный этап премутаций синдрома ломкой Х-хромосомы. Экспансия в таком диапазоне неустойчива при передаче от матери ребенку и имеет тенденцию к расширению, достигая полной мутации при более 200 копий повтора в ходе гаметогенеза у женщин (и почти никогда у мужчин), с риском, возрастающим параллельно возрастающему размеру премутаций.
Кроме риска перехода в полную мутацию и развития синдрома ломкой Х-хромосомы у потомства, у носителей премутаций может развиться неврологическое заболевание с началом во взрослом возрасте, в виде мозжечковой дисфункции и неврологической симптоматики, известное как синдром тремора/атаксии, сцепленный с ломкой Х-хромосомой. Кроме того, приблизительно у четверти женщин-носителей премутаций развивается раннее истощение яичников в возрасте до 40 лет.
Видео этиология, патогенез синдрома ломкой Х хромосомы (синдрома Мартина-Белл)
