Характеристика митохондриального наследования. Особенности
Некоторые родословные наследственных болезней не могут объясняться типичным менделирующим наследованием ядерных генов. Теперь известно, что они вызваны мутациями митохондриального генома и проявляют материнское наследование. Болезни, вызываемые мутациями в митДНК, демонстрируют множество необычных особенностей, происходящих из уникальных характеристик биологии и функции митохондрий.
Митохондриальный геном
Не вся РНК и белок, синтезируемые в клетке, кодируются ДНК ядра; небольшая, но важная доля кодируется в генах митохондриального генома. Этот геном состоит из кольцевой хромосомы размером 16,5 килобазы, располагающейся в органеллах митохондриях, а не в ядре. Большинство клеток содержит по крайней мере 1000 молекул митДНК, распределенных по сотням отдельных митохондрий. Важное исключение — зрелый овоцит, имеющий более 100 000 копий митДНК, формирующих до одной трети общего содержания ДНК в этих клетках.
Митохондриальная хромосома содержит 37 генов. Они кодируют 13 полипептидов — компонентов ферментов окислительного фосфорилирования, два типа рРНК и 22 тРНК, необходимых для трансляции транскриптов генов митохондрий. Остальные полипептиды комплекса окислительного фосфорилирования кодируются ядерным геномом.
В митДНК обнаружено более 100 различных перестроек и 100 разных точковых мутаций, вызывающих болезни у человека, часто поражающие ЦНС и мышечно-скелетную систему (например, миоклонус-эпилепсия с «рваными» красными волокнами — MERRF). Болезни, вызванные этими мутациями, имеют отличающийся тип наследования из-за трех необычных характеристик митохондрий: репликативной сегрегации, гомоплазмии и гетероплазмии, а также материнского наследования.
Первая уникальная характеристика митохондриальной хромосомы — отсутствие управляемой сегрегации, наблюдаемой в митозе и мейозе 46 ядерных хромосом. При делении клетки многочисленные копии митДНК в каждой митохондрии клетки копируются и произвольно расходятся во вновь синтезированные митохондрии. Митохондрии, в свою очередь, случайно распределяются между дочерними клетками. Этот процесс известен как репликативная сегрегация.
Гомоплазмия и гетероплазмия митохондриальной хромосомы
Вторая уникальная характеристика генетики митДНК возникает из-за того, что большинство клеток содержат много копий молекул митДНК. Когда мутация возникает в митДНК, она сначала присутствует только в одной из молекул в митохондрии. В ходе репликативной сегрегации митохондрия, содержащая мутантную митДНК, производит многочисленные копии мутантнои молекулы.
При делении клетка, содержащая смесь нормальных и мутантных митохондриальных ДНК, может передавать в дочерние клетки весьма различающиеся пропорции мутантнои и дикой митДНК. Одна дочерняя клетка может случайно получить митохондрии, содержащие чистую популяцию нормальных или чистую популяцию мутантных митохондриальных ДНК (ситуация, известная как гомоплазмия). Кроме того, дочерняя клетка может получить смесь митохондрий с мутацией и без нее (гетероплазмия).
Поскольку фенотипическая экспрессия мутации в митДНК зависит от относительных пропорций нормальной и мутантнои митДНК в клетках, формирующих различные ткани, неполная пенетрантность, переменная экспрессивность и плейотропия — типичные характеристики митохондриальных болезней.
Материнское наследование митохондриальной ДНК
Результат, определенный характеристиками генетики митДНК, называется материнским наследованием. Митохондрии сперматозоидов обычно отсутствуют в эмбрионе, поэтому митДНК наследуется от матери. Таким образом, все дети женщины, гомоплазмической по мутации митДНК, унаследуют мутацию, тогда как ни один из потомства мужчины, несущего ту же мутацию, не унаследует дефектную ДНК.
Особенности материнского наследования при гетероплазмии у матери выявляют дополнительные характеристики генетики митДНК, имеющие медицинское значение. Во-первых, небольшое число молекул митДНК в развивающихся овоцитах впоследствии увеличивается до огромного количества, наблюдаемого в зрелых овоцитах. Это ограничение с последующим умножением митДНК в ходе овогенеза характеризуют так называемое «бутылочное горлышко» генетики митохондрий.
Именно поэтому вариабельность процентного содержания мутантных молекул митДНК, обнаруживаемая в потомстве матери с гетероплазмией, возникает, по крайней мере частично, вследствие увеличения только части митохондриальных хромосом в овогенезе. Можно ожидать, что мать с высокой пропорцией мутантных молекул митДНК более вероятно произведет яйцеклетки с высокой пропорцией мутантных молекул митДНК, и, следовательно, более клинически пораженное потомство, чем мать с более низкой пропорцией. Есть одно исключение из материнского наследования, когда у матери имеется гетероплазмия по делеции в митДНК; по неизвестным причинам делеционная молекула митДНК обычно не передается от клинически больных матерей их детям.
Хотя митохондрии почти всегда наследуются исключительно через мать, существует, по крайней мере, один пример отцовского наследования митДНК у пациентов с митохондриальной миопатией. Следовательно, у пациентов с наблюдаемыми спорадическими мутациями митДНК должна учитываться редкая возможность отцовского наследования митДНК.
Точное определение семейной родословной — важная часть работы с каждым пациентом. Родословные могут демонстрировать как типичные менделирующие варианты наследования, так и более редкие, вызванные митохондриальными мутациями и половым мозаицизмом; или сложные варианты семейных случаев, не соответствующие ни одному из типов наследования. Определение типа наследования важно не только для установления диагноза у пробанда, это также идентифицирует других индивидуумов в семье, находящихся в группе риска и нуждающихся в обследовании и консультировании.
Несмотря на сложные цитогенетические и молекулярные анализы, используемые генетиками, точная семейная история, включая родословную семьи, остается фундаментальным средством для всех врачей и генетических консультантов, используемым при планировании индивидуального лечения пациентов.
Характеристика митохондриального наследования:
• Женщины, гомоплазматические по мутации, передают эту мутацию всем детям; мужчины с аналогичной мутацией — нет.
• Женщины, гетероплазматические по точко-вым мутациям и дупликациям, передают их всем детям. Доля мутантных митохондрий у потомков и, следовательно, риск развития и тяжесть болезни могут значительно меняться в зависимости от доли мутантных митохондрий у матери, а также случайно, вследствие небольшого числа митохондрий в «бутылочном горлышке» при созревании овоцитов. Гетероплазматические делеции обычно не наследуются.
• Доля мутантных митохондрий в разных тканях гетероплазматических по мутации пациентов может значительно меняться, вызывая различные проявления болезни в одной семье с гетероплазмией митохондриальной мутации. Часто наблюдаются плейотропизм и вариабельная экспрессивность у разных больных в одной семье.
