Генетика венозного тромбоза. Роль наследственности
Другой пример дигенного взаимодействия при формировании предрасположенности к болезни обнаружен в группе заболеваний с повышением свертываемости крови, при которых образование венозных или артериальных тромбов вызывает угрожающие жизни осложнения. При повышении свертываемости крови существует и третий фактор, — влияние окружающей среды, еще более увеличивающий риск болезни в присутствии предрасполагающих генетических факторов.
Одно из таких заболеваний — идиопатический церебральный венозный тромбоз (иЦВТ), образование сгустков в венозной системе мозга, вызывающих катастрофическую закупорку церебральных вен при отсутствии таких причин, как инфекции или опухоли. Болезнь поражает молодых, и хотя она очень редкая (<1 на 100 000), но связана с высокой смертностью (5-30%).
Известно три сравнительно частых фактора (два генетических и один окружающей среды), приводящих к аномальной свертываемости, индивидуально увеличивая риск церебрального венозного тромбоза: миссенс-мутация в факторе V свертывания; часто встречающийся вариант в 3'-нетранслируемой области гена протромбина и использование оральных противозачаточных средств.
Мутантный аллель фактора V (Лейдена), с заменой аргинина глутамином в позиции 506 (Arg506Gly), встречается с частотой приблизительно 2,5% у белых, но редок в других популяционных группах. Это изменение влияет на место расщепления, используемое для распада фактора V, тем самым делая белок более стабильным и способным длительно поддерживать эффект прокоагулянта. Гетерозиготные носители мутации, приблизительно 5% белой популяции, имеют, хотя и остающийся низким, риск церебрального венозного тромбоза, в 7 раз выше, чем в общей популяции; риск у гомозигот в 80 раз выше.
Второй генетический фактор риска, мутация в гене протромбина, изменяющая гуанин на аденозин в позиции 20210 в 3'-нетранслируемой области гена (20210Г>А). Приблизительно 2,4% белых — гетерозиготные носители данной мутации, редкой в других этнических группах. Мутация приводит к увеличению синтеза мРНК протромбина с последующим повышением трансляции и уровня белка. Гетерозиготные носители аллеля имеют повышение риска церебрального венозного тромбоза в 3-6 раз.
Наконец, использование оральных контрацептивов, содержащих эстрогены, увеличивает риск тромбоза в 14-22 раза, независимо от генотипа в локусах фактора V и протромбина, вероятно, за счет повышения уровня многих факторов свертывания крови. Хотя использование оральных противозачаточных средств гетерозиготными носителями мутации в гене FVL вызывает незначительное увеличение риска, их использование у гетерозигот по мутации в гене протромбина 20210Г>А повышает относительный риск церебрального венозного тромбоза в 30-150 раз! Таким образом, каждый из трех факторов — два генетических и один фактор окружающей среды — самостоятельно увеличивают риск состояния повышенной свертываемости; наличие двух из этих показателей одновременно еще более повышает риск редкой, опустошительной болезни сосудистой системы мозга.
Аллели FVL и 20210G>A, а также аллель термочувствительной редуктазы метилен тетрагидрофолата — значимые генетические факторы риска тромбоза плацентарных артерий. Носительницы одной из мутаций имеют повышенный, в среднем в 5 раз выше популяционного, риск этого редкого, но серьезного акушерского осложнения.
Развивающаяся дисфункция плаценты приводит к тяжелой преэклампсии, преждевременной отслойке плаценты, внутриутробной задержке роста и гибели плода.
Значительный интерес вызывает роль аллелей FVL и 20210G>A в развитии глубокого венозного тромбоза (ГВТ) нижних конечностей, заболевания, встречающегося значительно чаще иЦВТ или плацентарного артериального тромбоза.
Глубокий венозный тромбоз (ГВТ) нижних конечностей происходит приблизительно у 1 из 1000 человек в год, со смертностью, преимущественно из-за легочной эмболии, вплоть до 10%, в зависимости от возраста и других медицинских факторов. Известно множество факторов окружающей среды, увеличивающих риск глубокого венозного тромбоза (ГВТ), таких как травмы, хирургические (особенно ортопедические) вмешательства, злокачественные опухоли, длительная неподвижность, использование оральных противозачаточных средств и пожилой возраст. FVL увеличивает относительный риск первого эпизода ГВТ в 7 раз у гетерозигот и в 80 раз у гомозигот; гетерозиготы, которые используют оральные контрацептивы, имеют повышение риска в 30 раз по сравнению с контролем.
Гетерозиготы по мутации гена протромбина 20210G>A также имеют увеличение риска глубокого венозного тромбоза (ГВТ) в 2-3 раза; двойные гетерозиготы FVL и 20210G>A имеют 20-кратное повышение риска по сравнению с популяционным. Интересно, что гетерозиготы по одной из мутаций FVL или 20210G>A имеют только небольшое повышение риска повторения ГВТ после первого эпизода, но вместе они действуют синергически и увеличивает риск повторения в 2-3 раза.
Взаимодействие генетических факторов с влиянием оральных контрацептивов привело к предложению, чтобы врачи перед назначением данных препаратов обследовали всех женщин на предрасполагающие мутации в генах фактора свертывания V и протромбина. Хотя носители аллелей FVL и 20210G>A имеют повышенный риск тромбозов по сравнению нормой, дополнительно увеличивающийся при использовании контрацептивов, причем эти аллели, как и использование противозачаточных средств, широко распространены в популяции, встречаемость тромбозов невелика.
Следовательно, можно предположить, что эти факторы не вызывают патологию у всех использующих таблетированные контрацептивы или гетерозигот по одному из упомянутых аллелей. Если бы они были причиной, тромбоз должен встречаться гораздо чаще, чем на самом деле. Например, 1 из почти 40 белых женщин гетерозиготна по мутации протромбина 20210G>A, тогда как менее чем у 1 из 1000 таких гетерозигот проявляется церебральный венозный тромбоз при использовании оральных контрацептивов.
Эффект мутаций FVL и 20210G>A дает ясный пример различия между возрастанием восприимчивости и действительным развитием болезни и между относительным и абсолютным рисками, вызванными конкретным генотипом. Фактор риска может увеличивать риск, но еще не гарантирует развитие болезни у того или иного человека. В результате остается дискутабельным, оправдает ли затраты для работодателя или страховой компании (в обществе, имеющем защиту от генетической дискриминации) и потенциальные осложнения обследование на наличие мутаций FVL или 20210G>A женщин детородного возраста, планирующих применение оральных контрацептивов, если нет дополнительных указаний, например наличия в личном или семейном анамнезе необъяснимых или повторных венозных тромбозов.
Таким образом, консенсус по рекомендациям тестирования на мутации FVL или протромбина 20210G>A, не вклюгает массовое обследование всех молодых женщин, планирующих начать оральную контрацепцию при отсутствии тромбозов в личном или семейном анамнезе.
Рекомендации консенсуса по тестированию на мутации фактора свертывания V Лейдена или протромбина:
• Любой венозный тромбоз у лиц моложе 50 лет.
• Венозный тромбоз в необычных местах (например, печеночных, брыжеечных и церебральных венах).
• Повторный венозный тромбоз.
• Венозный тромбоз и тромбоэмболическая болезнь в семейном анамнезе.
• Венозный тромбоз у беременных или женщин, получающих оральные противозачаточные средства.
• Родственники больных с венозным тромбозом моложе 50 лет.
• Инфаркт миокарда у женщин-курильщиц моложе 50 лет.
