Определение вклада генов при полигенных болезнях. Конкордантность и общие аллели генов
Чем более родственны два индивидуума в семье, тем больше они имеют одинаковых аллелей, унаследованных от общих предков. И наоборот, более отдаленный родственник относительно пробанда имеет с ним меньше общих аллелей.
Один из методов разделения вклада генетических влияний и эффектов окружающей среды при многофакторных болезнях — сравнение конкордантности у родственников, более или менее близких к пробанду. Когда ген играет важную роль в болезни, частота конкордантности возрастает со степенью близости родства.
Крайний пример двух индивидуумов, имеющих общие аллели, — идентичные (монозиготные) близнецы, имеющие одинаковые аллели во всех локусах. Следующие близкородственные индивидуумы в семье — родственники первой степени родства, например родители и ребенок или сибсы, включая разнояйцевых (дизиготных) близнецов.
В паре родитель-ребенок ребенок имеет один общий аллель с каждым из родителей в каждом локусе, т.е. аллель, унаследованный от этого родителя. Для пар сибсов (включая дизиготных близнецов) ситуация немного другая. Пара сибсов наследует два общих аллеля в локусе в 25% случаев, ни одного общего аллеля в 25% случаев и один общий аллель в 50% случаев.
Для любого локуса среднее количество аллелей, совпадающее у сибсов, рассчитывают по формуле: 0,25 х (2 аллеля) + 0,5 х (1 аллель) + 0,25 х (ни одного аллеля) = 1 аллель.
Например, для генов, предрасполагающих к болезни, максимальная hr у монозиготных близнецов снижается у родственников первой степени, например сибсов или пары родитель-ребенок, и продолжает уменьшаться в семье по мере уменьшения числа общих аллелей у более отдаленных родственников.
Чем ближе родство двух человек, тем более вероятны у них общая домашняя среда и гены. Один из путей отделить влияние семейной среды от генетического влияния — сравнить встречаемость болезни у неродственных членов семьи (усыновленные дети, супруги) по сравнению с биологическими родственниками.
В одном исследовании рассеянного склероза, например, hr=20 у 40 биологических родственников первой степени родства (родителей, детей и сибсов), но hr=1 для приемных детей или сибсов, что позволяет полагать, что причины семейного накопления при рассеянном склерозе генетические, а не факторы окружающей среды.
Эти величины hr обозначают риск по рассеянному склерозу для монозиготного близнеца больного, имеющего 100% общей генетической информации с больным, в 190 раз более высокий по сравнению с приемным братом пробанда, разделяющим с больным большинство факторов окружающей среды, но не генетическую информацию.
