Трансплантация стволовых кроветворных клеток при хроническом миелоидном лейкозе - показания, эффективность
Появление в клинической практике гливека и других препаратов аналогичного действия создало определенные трудности в решении вопроса о показаниях к трансплантации стволовых кроветворных клеток (СКК) при хроническом миелоидном лейкозе. Ранее считали, что всем больным моложе 40 лет, имеющим совместимого родственного донора, показана трансплантация. Из 4000—5000 аллогенных трансплантаций костного мозга, производимых ежегодно в Северной Америке от родственного HLA-совместимого донора, как правило, HLA-идентичного сиблинга, около 25 % — это трансплантации при хроническом миелоидном лейкозе.
Вначале аллогенные трансплантации костного мозга выполняли только в поздней хронической стадии болезни при появившейся рефрактерности к обычной химиотерапии. Успехи трансплантации даже в этой стадии побудили производить ее раньше, так как при трансплантации в начале хронической стадии болезни значительно меньше частота рецидивов и связанная с трансплантацией смертность. К 1994 г. в 10 странах Европы, Северной Америки, Новой Зеландии и Австралии ежегодно получали трансплантацию костного мозга от родственного HLA-совместимого донора примерно 35 % больных хроническим миелоидным лейкозом моложе 55 лет.
Международный регистр по трансплантации костного мозга сравнил выживаемость 548 больных, которым была произведена трансплантация костного мозга, и 196 больных, леченных гидроксимочевиной и ИФН-а: 7-летняя выживаемость составила 58 и 32 % соответственно. Детальная оценка результатов трансплантации у 3409 больных за 1989— 1995 гг., проведенная Международным регистром, показала, что при ХМЛ исход трансплантации в наибольшей степени зависит от стадии болезни, в которой она произведена.
Возможность 3-летнего безрецидивного периода составляет 59 % после трансплантации в I хронической стадии болезни, 37 % в стадии акселерации и только 17 % после трансплантации в периоде бластного криза или II хронической стадии, а возможность 3-летней выживаемости—соответственно 66, 44 и 19 %. Наиболее частыми причинами связанной с трансплантацией смертности являются болезнь «трансплантат против хозяина» и инфекции.
В 1998 г. A. Gratwohl и соавт. опубликовали числовую систему прогноза исхода трансплантации при хроническом миелоидном лейкозе, разработанную на основе материалов Европейской группы по трансплантации костного мозга и СКК. Сопоставив исходные данные и результаты трансплантации более чем у 3000 больных, авторы выделили пять основных факторов, определяющих исход трансплантации. Каждый фактор оценен в баллах от 0 до 2:
- тип донора: HLA-идентичный сиблинг — 0, неродственный или не идентичный донор —1,
- стадия болезни: хроническая — 0, стадия акселерации — 1, бластный криз — 2,
- возраст: моложе 20 лет — 0, 20—40 лет — 1, старше 40 лет — 2;
- соотношение пола между донором и реципиентом: донор — женщина, реципиент — мужчина — 1, остальные соотношения — 0,
- период от диагноза до трансплантации: менее 12 мес — 0, более 12 мес — 1.
Прогноз наиболее благоприятен, если сумма баллов не превышает 1: 5-летняя выживаемость после трансплантации в этом случае составляет 75 %.
При сумме баллов, равной 2, 5-летняя выживаемость равна 65 %, при сумме 3—50 %.
Лечение хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) (рекомендации 1997 г.)
Значительно ухудшается прогноз при сумме баллов 4: 5-летняя выживаемость составляет только 35 %, а при сумме баллов 5 и более — лишь 12 %.
По данным Итальянской кооперативной группы, достоверные преимущества в выживаемости после трансплантации имеются только у больных моложе 30 лет.
В последние годы положение улучшилось благодаря совершенствованию режима кондиционирования и посттрансплантационного ведения пациентов. По данным центра трансплантации Сиэтла (США), где с 1995 по 2000 г. была произведена трансплантация от родственного донора 131 больному в хронической стадии хронического миелоидного лейкоза, 3-летняя выживаемость составила 78 % несмотря на то, что средний возраст пациентов на момент трансплантации был 43 года, а самому старшему было 66 лет. Послеоперационная смертность составила 14 % и не зависела ни от возраста пациентов, ни от соотношения полов между донором и реципиентом. Единственным фактором, влияющим на послеоперационную смертность, было время от момента постановки диагноза до трансплантации.
У тех, кому трансплантация была сделана позже первого года от момента установления диагноза, смертность была в 2,2 раза выше, чем у больных, получивших трансплантат на первом году болезни.
Только около 25 % больных хроническим миелоидным лейкозом имеют HLA-совместимых родственников. В связи с этим рассматривается возможность трансплантации от неполностью совместимого родственного или от неродственного донора. Накопленный опыт показывает, что результаты зависят от степени HLA-coвместимости донора и больного. В целом при всех степенях совместимости результаты при неродственной трансплантации хуже, чем при трансплантации от совместимого сиблинга. Причиной смерти при неродственной трансплантации, помимо болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ), инфекций и несостоятельности трансплантата, могут быть опухоли, преимущественно лимфомы, возникновение которых обусловлено, скорее всего, необходимостью длительного назначения больному, перенесшему трансплантацию, иммуносупрессивных препаратов.
В 2000 г. в США опубликованы результаты трансплантации от неродственного донора, проанализированные на основании данных Национальной программы доноров костного мозга (NMDP). С 1988 по 1996 г. трансплантацию от неродственного донора произвели 1423 больным, что составило 23 % от всех заболевших хроническим миелоидным лейкозом в США (7752) за эти годы. У 9,9 % больных не произошло приживления трансплантата, еще у 6,6 % произошло его позднейшее отторжение. Через 3 года после трансплантации оставались в живых 497 (37,5 %) больных.
Основными причинами смерти были инфекции (28 %), острая и хроническая РТПХ (18 %) и острая дыхательная недостаточность (14 %). Наилучшая 3-летняя выживаемость достигнута у пациентов моложе 35 лет, она составила 67,2 %, при этом не было разницы между больными моложе и старше 20 лет. В то же время 3-летняя выживаемость пациентов старше 35 лет составила только 47 %. У 5,7 % получивших трансплантацию в хронической фазе болезни произошел рецидив хронического миелоидного лейкоза. Больные с рецидивом после трансплантации иногда долго и успешно могут получать обычную терапию. В 60—80 % случаев при рецидиве после трансплантации удается получить длительную и стойкую ремиссию в результате переливания донорских лимфоцитов, которые действуют по принципу «трансплантат против лейкоза».
В ряде клиник применяется так называемая немиелоаблативная трансплантация стволовых кроветворных клеток с использованием в режиме кондиционирования флударабина для создания иммуносупрессии. Она основана на том, что агрессивная миелосупрессия не является необходимой, поскольку эффект трансплантации главным образом реализуется благодаря реакции «трансплантат против лейкоза». Такая трансплантация переносится значительно легче, поэтому нередко ее производят больным старше 55, а иногда и старше 60 лет.
В недавней публикации сообщается о такой трансплантации у 24 больных хроническим миелоидным лейкозом, старшему из которых было 63 года. Стволовые периферические клетки были получены как от сиблингов, так и от неродственных совместимых доноров. Не зарегистрировано случаев смерти в течение первых 100 дней после трансплантации, 3 больных умерли позже от хронической РТПХ, 21 из 24 живы без рецидива при медиане прослеженности 42 мес.
Наблюдения последних лет показали, что результаты трансплантации, проведенной после лечения гливеком, значительно лучше, если чувствительность к гливеку сохранялась ко времени трансплантации. В группе оперированных во II хронической стадии никто из чувствительных к гливеку больных не умер в течение 100 дней после трансплантации, а рецидивы наблюдались только у 6 % больных. В группе первично резистентных или утративших чувствительность к гливеку больных послеоперационная смертность составила 30 %, у 30 % больных развились рецидивы. Приведенные данные свидетельствуют о том, что во II хронической стадии болезни (т. е. при возврате в результате терапии хронической стадии после стадии акселерации или бластного криза) трансплантацию можно считать целесообразной не в тех случаях, когда имеется резистентность к гливеку, а при сохранении чувствительности к нему.
Наличие HLA-совместимого родственного или неродственного донора не более чем у 30—35 % больных хроническим миелоидным лейкозом, нередко тяжелое течение РТПХ, частые и тяжелые инфекционные осложнения, являющиеся причиной высокой летальности, особенно у пациентов старше 50 лет, побудили обратиться к возможно сти аутологичной трансплантации. Впервые аутологичные трансплантации стали производиться при бластном кризе ХМЛ для возврата к хронической стадии болезни. Костный мозг и клетки крови больного в хронической стадии болезни собирали, крио-консервировали и сохраняли до развития бластного криза. После высокодозной терапии в периоде бластного криза, иногда с включением общего облучения тела, сохраненные собственные клетки крови и костного мозга возвращали больному. У большинства больных таким образом удавалось добиться восстановления хронической стадии болезни, которая, однако, редко у кого из больных продолжалась более 6-12 мес.
Одним из наиболее эффективных методов получения свободного от Ph-позитивных клеток трансплантата является использование для трансплантации долгосрочной культуры костного мозга больных хроническим миелоидным лейкозом. Показано, что в клеточной культуре от больных хроническим миелоидным лейкозом через некоторое время преобладают Ph-негативные клетки. После пересадки культивированного костного мозга у значительной части больных в крови и костном мозге определяются только Ph-негативные клетки. При рецидиве болезни с появлением Ph-позитивных клеток удавалось получить полную ремиссию при назначении ИФН-а.
В настоящее время наиболее распространенным методом аутотрансплантации является трансплантация костного мозга и стволовых клеток крови, полученных в периоде восстановления после высокодозной терапии. Первые работы, в которых использовался этот метод трансплантации, принадлежат A. Carella и соавт. У ряда больных после пересадки стволовых клеток, собранных в периоде восстановления после высокодозной химиотерапии идарубицином, этопозидом и Ara-С, было восстановлено нормальное Ph-негативное поликлональное кроветворение.
Современные подходы к терапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ)
В 1994 г. опубликованы данные о результатах аутологичной трансплантации периферических мононуклеаров в период с 1984 по 1992 г. 28 больным ХМЛ в хронической стадии. Пятилетняя выживаемость составила 56 %, в то время как в соответствующей возрастной группе при обычной терапии — 28 %. У 9 больных после трансплантации часть клеток костного мозга оказались Ph-негативными.
По данным Европейского регистра по трансплантации костного мозга, почти у половины больных после аутотрансплантации в хронической стадии болезни зарегистрирован большой цитогенетический ответ, а почти у 1/3 — полная цитогенетическая ремиссия продолжительностью от 6 до 36 мес. Трехлетняя выживаемость составила 81%. Как показали работы группы A. Carella и других клиник, у большинства больных через некоторое время наблюдается рецидив и аутологичная трансплантация оказывается не методом излечения, а еще одним способом продления жизни больного.
A. Carella считает, что, если в результате терапии гливеком достигнута полная гематологическая ремиссия, но не получено полной цитогенетической ремиссии, терапию гливеком следует прекратить и произвести больному аутотрансплантацию стволовых клеток, после чего назначить длительное лечение интерфероном.
В настоящее время в связи с появлением гливека пересмотрены рекомендации по терапии хроническим миелоидным лейкозом, сделанные в июне 1997 г. на совещании группы специалистов из ведущих клинических центров Европы и США. Рекомендации 1997 г. заключались в следующем. Пациентам не старше 50 лет в ранней хронической стадии болезни (в течение первого года болезни) при наличии HLA-идентичного сиблинга должна быть рекомендована аллогенная трансплантация костного мозга.
Если у больного нет HLA-идентичного сиблинга или другого HLA-совместимого донора, а также всем больным старше 50 лет после установления диагноза следует начинать лечение, включающее ИФН-ос и малые дозы Ara-С.
При получении любого цитогенетического ответа в течение 6 мес лечения и обнаружения менее 50 % Ph-позитивных клеток через 12 мес терапии такое лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется полученный эффект. У пациентов, в костном мозге которых нет Ph-позитивных клеток или их количество не превышает 25 %, следует консервировать костный мозг для последующей аутотрансплантации, которая может быть произведена в стадии акселерации или бластного криза после интенсивной терапии. Больным, у которых после 12 мес лечения не получено цитогенетического ответа, больным с рецидивом после цитогенетического ответа (увеличение Ph-позитивных клеток до 50 % и более) и всем больным с диагнозом, установленным в поздней хронической стадии болезни, должна быть предложена аллогенная трансплантация костного мозга от родственного HLA-совместимого донора.
Если родственного донора нет, молодым больным может быть предложена трансплантация от HLA-совместимого неродственного донора, использована аутологичная трансплантация или испробованы новые подходы к терапии (новые лекарственные средства или режимы лечения). Некоторые из участников совещания, например исследовательская группа из Германии, считают, что трансплантация от неродственного HLA-совместимого донора и аутологичная трансплантация должны быть включены в первую линию терапии ХМЛ. После аутологичной трансплантации спустя 60 дней рекомендуется возобновить лечение ИФН-а и проводить его в максимально переносимых дозах. На основании анализа имеющихся данных был сделан вывод, что предварительное лечение интерфероном не ухудшает результатов трансплантации.
Следует подчеркнуть, что при невозможности трансплантации или использования новых лекарственных средств (например, при недоступности гливека) больной должен продолжать лечение с включением ИФН-а на протяжении всей хронической стадии болезни.
Подходы к лечению хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), рекомендованные на совещании 1997 г., отражены в схеме. В настоящее время, возможно, в связи с еще недостаточно длительным периодом наблюдения и невозможностью полной оценки результатов терапии гливеком, нет единого мнения о том, кому и когда следует производить трансплантацию стволовых клеток. Один из предлагаемых подходов заключается в том, чтобы всем больным с вновь диагностированным ХМЛ начинать лечение с гливека. Тем из них, у кого в течение первых 12 мес удастся получить полную цитогенетическую ремиссию, рекомендуется продолжать лечение гливеком до тех пор, пока она сохраняется. Тем больным, у кого не удалось получить полной цитогенетической ремиссии или она оказалась утраченной со временем, при наличии совместимого донора рекомендуется аллогенная трансплантация.
Больным из этой группы, у кого нет совместимого донора, рекомендуется лечение увеличенны ми дозами гливека в комбинации с другими препаратами. Эти рекомендации отражены в схеме.
Другой подход заключается в том, чтобы сразу, в первые недели после установления диагноза, определить тех больных, которым должна быть рекомендована трансплантация. При этом учитывают прогноз болезни в соответствии с Европейской прогностической моделью.
Трансплантация считается показанной больным моложе 35 лет с хорошим прогнозом (прогностический индекс менее 780) при наличии HLA-совместимого сиблинга и моложе 25 лет при наличии совместимого неродственного донора. В этой группе больных трансплантация дает наилучшие результаты.
Показана трансплантация также больным с промежуточным и плохим прогнозом (прогностический индекс более 780) моложе 45 лет при наличии совместимого родственного донора и моложе 35 лет при наличии совместимого неродственного донора. Для этой группы риск трансплантации и быстрого прогрессирования болезни при консервативной терапии примерно равны, однако лишь трансплантация дает им реальный шанс на выздоровление.
При решении о рекомендации трансплантации учитывают также числовую систему прогноза исхода трансплантации по Gratwohl. Если сумма баллов не превышает 2, при наличии указанных ранее показаний трансплантация рекомендуется сразу после установления диагноза. Если исход операции представляется сомнительным, например у больного моложе 45 лет, но старше 40 лет, при доноре-женщине для реципиента-мужчины, продолжительности заболевания более 12 мес, рекомендуется лечение гливеком или сочетанием ИФН-a с низкими дозами Ara-С в течение 12 мес. Тем больным, у кого в результате лечения не удалось получить хотя бы частичной цитогенетической ремиссии, также должна быть рекомендована трансплантация. Всем остальным больным следует проводить лечение гливеком, гливеком в комбинации с интерфероном или Ага-С, а при недоступности гливека, плохой переносимости или отсутствиии эффекта — длительная терапия интерфероном или применение новых лекарственных схем.
