Истинная полицитемия (ИП) — не единственное заболевание, сопровождающееся увеличением показателей красной крови. В первом издании данной монографии была представлена классификация краснокровия, построенная по патогенетическому принципу. За прошедшее время уточнено происхождение некоторых первичных эритроцитозов, нашедшее отражение в представленной ниже классификации английских авторов. В ней классифицируются все заболевания, сопровождающиеся увеличением массы циркулирующих эритроцитов, обозначаемые как абсолютные эритроцитозы. Истинная полицитемия (ИП) — только одно из них. Выделены врожденные и приобретенные формы абсолютных эритроцитозов, которые представлены ниже в классификации.
Недостатком классификации является отсутствие выделения паранеопластических эритроцитозов в отдельную группу.
Среди перечисленных вторичных эритроцитозов отсутствуют эритроцитозы на основе артериовенозных шунтов в легких, синдрома Хиппеля — Линдау, а также на основе миксомы предсердий. Сейчас последний отнесен в разряд паранеопластических, а не гипоксических эритроцитозов, как это предполагалось раньше.
Эритроцитоз, обозначаемый прежде как первичный (описан V. Dainiak), теперь включен в разряд вторичных, обусловленных спонтанной гиперпродукцией ЭП.
Группа первичных врожденных эритроцитозов может быть дополнена новой нозологической формой, патогенез которой связан с крайне высокой чувствительностью эритроидных предшественников к ЭП и стволовому фактору роста (SCF) при отсутствии мутации в гене рецептора ЭП. Эта гиперчувствительность намного превышает наблюдаемую при истинной полицитемии, что может быть использовано в дифференциальном диагнозе данного заболевания с истинной полицитемией. Первичным, врожденным, с аутосомно-рецессивным типом наследования эритроцитозом является и чувашский эритроцитоз, описанный отечественными авторами.
Обычно это значительный эритроцитоз, сопровождающийся варикозным расширением периферических вен, низким артериальным давлением, повышенным риском ишемических инсультов головного мозга, увеличением уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и ингибитора активатора плазминогена. Уровень ЭП в крови высокий. Его патогенез только что расшифрован. Он связан с мутацией гена белка Хиппеля—Линдау (von Hippel-Landau protein — VHL). В результате точечной мутации возникает замена одного из нуклеотидов в различных участках ДНК-цепи, чаще всего это замена цитидина на тимин или гуанин (VHL 5980T, 5740Т, 5620G).
VHL участвует в гомеостазе кислородного обеспечения организма, нивелируя вызываемую гипоксией активацию фактора гипоксии HIF-la.
Изучение молекулярных нарушений при идиопатическом эритроцитозе, проведенное другими авторами, подтвердило высокую частоту мутаций VHL, например, при чувашском первичном эритроцитозе подобные мутации обнаружены у 10 больных из 5 семей. В то же время мутации гена рецептора ЭП определяются очень редко — у 1 на 78 больных. Следует уточнить часто применяемое понятие «идиопатический эритроцитоз». Это эритроцитоз неустановленной природы. Здесь оказываются и случаи нераспознанной истинной полицитемии, и вторичного, тоже не распознанного эритроцитоза, и случаи первичного эритроцитоза, которые постепенно вычленяются в отдельные нозологические формы по мере установления причины их развития. Около 20 % больных с так называемым идиопатическим эритроцитозом страдают ночной гипоксемией, свойственной больным с избыточной массой тела, храпом и ночным апноэ, т. е. по существу имеют гипоксическое заболевание.
Приобретенные вторичные гипоксические эритроцитозы относятся к компенсаторным, а паранео-пластические и нефрогенные — к дисрегуляторным, поскольку они не имеют физиологических функций. Все вторичные абсолютные эритроцитозы являются эритропоэтинзависимыми. Гипоксические и нефрогенные эритроцитозы обусловлены усилением продукции ЭП почками в ответ на общую или локальную ишемию почек при ряде их заболеваний. Паранеопластические эритроцитозы обусловлены синтезом ЭП самими опухолями. Эритроцитозы на основе опухолевых заболеваний желез внутренней секреции обусловлены способностью их гормонов самостоятельно стимулировать эритропоэз или они реализуют свое действие через ЭП.
Гипоксические эритроцитозы, как правило, являются последним этапом компенсации гипоксии и у больных с патологией легких развиваются при наличии «легочного сердца». Их развитию препятствуют инфекционно-воспалительные заболевания бронхов и легких. Резко выраженный эритроцитоз наблюдается при артериовенозных шунтах в легких, которые в свою очередь чаще всего являются осложнением семейного наследственного телеангиомато-за — болезни Рандю — Ослера.
Диагностика гипоксических эритроцитозов основана на измерении насыщения артериальной крови кислородом (менее 92 %) или парциального снижения давления кислорода. Предположить гипоксический генез эритроцитоза можно и по клинической картине заболевания (одышка, цианоз, соответствующие физикальные данные), а также анамнезу. Эритроцитоз на основе злостного курения табака, часто описываемый в США, связан с накоплением в организме окиси углерода. Транспортные возможности карбоксигемоглобина и отдача кислорода тканям снижены. Его диагностируют по определению уровня карбоксигемоглобина утром, днем и вечером соответственно увеличению к концу дня количества выкуриваемого табака. Следует отметить большую редкость данного вида эритроцитоза, обычно проявляющегося лишь небольшим повышением показателя гематокрита (Ht).
Эту редкость объясняют большим значением артериальной гипоксемии для развития эритроцитоза, чем содержания карбоксигемоглобина, а насыщение артериальной крови и парциальное давление кислорода у курящих нормальное, если нет сопутствующих курению заболеваний бронхолегочной системы и общего ожирения. Комбинация этих трех факторов значительно увеличивает частоту и степень эритроцитоза.
Диагностика вторичных эритроцитозов на основе гемоглобинопатий с повышенным сродством к кислороду и тканевой гипоксии основана на исследовании кривой диссоциации оксигемоглобина (сдвиг влево) или определении Р50: это удобный, ускоренный метод исследования кривой диссоциации оксигемоглобина по парциальному давлению кислорода in vitro при 50 % оксигенации гемоглобина. Насыщение артериальной крови кислородом при них нормальное. Верифицирует диагноз структурный анализ гемоглобина.
Частота развития эритроцитоза при раке почки составляет 4—20 %, по данным различных авторов — гематологов, терапевтов и урологов. Только опухоли, синтезирующие ЭП, вызывают эритроцитоз. Подозрение на рак почки обычно возникает при появлении макрогематурии. При современных инструментальных возможностях исследования почек верификация этого диагноза не представляет больших сложностей.
Вторичный абсолютный эритроцитоз развивается и у ряда больных, перенесших трансплантацию почки. Его патогенез не всегда ясен. Это относится и к редким случаям эритроцитоза на основе диффузных паренхиматозных заболеваний почек.
Частота развития эритроцитоза при гепатоме различна. В среднем она составляет 18 %, если эритроцитоз диагностируют по увеличению МЦЭ, а не по данным анализов крови. Одновременное увеличение объема циркулирующей плазмы в связи с увеличением селезенки (гепатома обычно развивается на фоне цирроза печени) маскирует эритроцитоз. Холангиогенный и метастатический рак печени эритроцитозом не сопровождаются.
Среди других «печеночных» эритроцитозов в приведенной классификации значатся и такие их причины, как хронический гепатит и цирроз печени. Это исключительно редкая ассоциация, но в принципе возможная, она наблюдалась и нами. С помощью радионуклидного метода в одном подобном наблюдении были найдены мелкие соустья-шунты в сосудах легких как причина развития эритроцитоза.
Относительный эритроцитоз, обусловленный уменьшением объема циркулирующей плазмы (ОЦП), описан в литературе под различными названиями: синдром Гайсбека, стресс-эритроцитоз, псевдополицитемия и др.. Клиническая характеристика синдрома Гайсбека в описании самого автора включает повышение артериального давления, избыточную массу тела, невротический склад личности и повышенную сосудистую реактивность. Относительный эритроцитоз — не самостоятельное заболевание. К нему приводят многие причины: хроническая артериальная гипертония, применение диуретиков, алкоголизм, уже упоминавшееся курение табака, общее ожирение, феохромоцитома, заболевания почек.
Из этого следует, что при диагностике относительного эритроцитоза с помощью измерения ОЦП и МЦЭ нужно указывать причину его развития, которая и должна быть объектом лечения, поскольку других методов его коррекции не существует. Синдром сгущения крови заслуживает внимания, поскольку увеличивает риск тромбозов сосудов головного мозга и коронарных сосудов.
Верификация диагноза относительного эритроцитоза осуществляется с помощью измерения ОЦП, который уменьшен. При измерении МЦЭ, рассчитанной на 1 м2 поверхности тела, оказалось, что она нормальна только у части больных, у других она несколько повышена. Обнаружено также, что у 15—20 % больных имеется легкая артериальная ги-поксемия. Трактовка этих данных, очевидно, ставящих под сомнение сам факт существования относительных эритроцитозов, довольно затруднительна.
В клиническом отношении подозрение на относительный эритроцитоз возникает при обнаружении несколько повышенных показателей красной крови, но при нормальной окраске видимых слизистых оболочек и кожи кистей рук. Допускается, что у части больных с предполагаемым относительным эритроцитозом имеет место вариант физиологической нормы.
В 2005 г. обнаружено, что у 90 % больных истинной полицитемией (ИП) имеется мутация гена Jak 2 тирозинкиназы, являющейся важным звеном сигнальных путей клетки.
В результате точечной мутации происходит замена одного нуклеотида, что ведет к превращению валина в позиции 617 полипептидной цепи в фенилала-нин — мутация Jak 2V617F. Эта мутация не встречается у больных со вторичными эритроцитозами и идиопатическим миелофиброзом, поэтому ее обнаружение может служить диагностическим критерием в затруднительных случаях. Мутация Jak 2V617F встречается в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии, которые очень схожи с истинной полицитемией по клинической симптоматике. В связи с этим P. J. Campbell и соавт. предлагают случаи эссенциальной тромбоцитемии с мутацией Jak 2V617F рассматривать как истинную полицитемию.
