Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - история развития, факторы успеха
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (костный мозг, периферические стволовые клетки крови, пуповинная кровь) является одним из эффективных методов терапии взрослых и детей с различными формами гемобластозов. Широкому внедрению этого метода лечения предшествовал длительный период фундаментальных исследований, результаты которых явились теоретической основой для осуществления трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в клинике.
Первый опыт применения суспензии костного мозга при заболеваниях системы крови опубликован в 1896 г.. С тех пор последовательно использовали различные способы введения гемопоэтических клеток (внутрь, внутримышечно, внутрикостно и, наконец, внутривенно) и оценивали эффективность фракций нативных и обработанных клеток гемопоэтических органов (костный мозг, селезенка).
В 1939 г. Е. Osgood и соавт. опубликовали данные о восстановлении кроветворения у больного апла-стической анемией после внутривенного введения аллогенных клеток костного мозга. Последующие попытки применения этого метода лечения в течение двух десятилетий были безуспешными. Существенным стимулом в развитии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток явилось наблюдение о возникновении тяжелых гематологических нарушений у лиц, подвергшихся атомной бомбардировке в Хиросиме и Нагасаке в 1945 г.
Бурный рост атомной энергетики стимулировал изучение потенциальных возможностей трансплантации костного мозга (ТКМ) в качестве средства защиты при радиационном поражении.
В 1950 г. L. О. Jacobson было показано, что восстановление гемопоэза у летально облученных мышей возможно из экранированной бедренной кости, что подтвердило высказанную в 1909 г. гипотезу А. А. Максимова о циркуляции гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в кровеносном русле. Е. Lorenz и соавт. в 1952 г. установили, что кроветворение летально облученных животных может восстанавливаться после внутривенной трансфузии клеток костного мозга, при этом цитогенетические характеристики костного мозга этих животных соответствуют клеткам донора, но не реципиента. Исследования J. Till и Е. McCulloch впервые подтвердили существование ГСК при изучении селезеночных колоний у мышей.
В 1960 г. D. Thomas и соавт. представили данные о необходимости проведения режима кондиционирования перед выполнением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а в 1964 г. была продемонстрирована возможность восстановления кроветворения и иммунной системы после введения аутологичных клеток костного мозга на фоне тотального облучения тела (ТОТ) собак. В результате экспериментов на животных была выявлена роль иммунной системы в патогенезе развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В это же время были получены подтверждения об иммуносупрессивном действии некоторых цитостатических препаратов (метотрексат, циклофосфан, 6-меркаптопурин).
Фундаментальное открытие большого комплекса гистосовместимости (МНС — major histocompatibility complex), в состав которого входят лейкоцитарные антигены человека (HLA — human leukocyte antigen), позволило установить, что степень выраженности иммунологического конфликта между клетками донора и реципиента при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) находится под контролем генотипа. Широкое внедрение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток как метода лечения связано с совершенствованием способов тканевого типирования антигенов HLA-системы человека на основании использования иммунологических и мо-лекулярно-биологических методов. Современная технология алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток позволяет рассматривать возможность проведения алло-ТГСК при различной степени совместимости по HLA-системе, а также преодоление барьера гистосовместимости при трансплантации от гаплоидентичного донора.
Впервые успешная алло-ТКМ выполнена в 1968 г. в США группой R. Good ребенку с тяжелой формой врожденного иммунодефицита.
Основополагающий вклад в развитие теоретических основ и клинических принципов трансплантации костного мозга внесла клиника, руководимая лауреатом Нобелевской премии проф. D. Thomas (г. Сиэтл, США).
Применение трансплантации костного мозга в клинике выявило много общетерапевтических и иммунологических проблем, решение которых не могло быть полностью основано на экспериментальных данных, полученных на животных.
Необходимо отметить следующие принципиально важные моменты, от которых во многом зависит успех трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
• возможность применения высокоразрешающего тканевого типирования клеток донора и реципиента по HLA-системе;
• использование оптимальных комбинаций мие-ло(немиело)аблативных и иммуноаблативных доз цитостатических препаратов и облучения, обладающих минимальной органотоксичностью;
• получение трансплантата высокого качества, что определяется количеством ядросодержащих клеток, клеток-предшественниц различных линий гемопоэза: колониеобразующих единиц грануломоноцитопоэза (КОЕ-ГМ), бурстобразующих единиц эритропоэза (БОЕ), колониеобразующих единиц эритро-, грануло-, моноцито- и макрофагопоэза (КОЕ-ГЭММ), клеток CD34+ и CD133+, рассчитанных на 1 кг массы тела реципиента, активностью в них альдегиддегидрогеназы;
• возможность длительного хранения ГСК (трансплантата) при низких и сверхнизких температурах;
• обеспечение современного уровня при проведении терапии компонентами крови (эритроцитная масса, концентрат тромбоцитов, полученный путем автоматического тромбоцитафереза, свежезамороженная плазма, альбумин);
• своевременная диагностика широкого спектра возбудителей инфекций, в том числе на основе молекулярно-биологических методов (ПЦР — полимеразная цепная реакция), применение высокоэффективных антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов для профилактики и терапии инфекционных осложнений;
• медикаментозный контроль за возникновением иммунологического конфликта между клетками донора и организмом реципиента (РТПХ) путем назначения иммуносупрессивной терапии в течение длительного периода после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• обеспечение молекулярно-биологического наблюдения за процессом приживления гемопоэтических стволовых клеток (установление «химеризма»), возможность применения рекомбинантных стимуляторов кроветворения, инфузии донорских лимфоцитов;
• определение признаков «минимальной остаточной болезни» с помощью иммунологических, цитогенетических и молекулярно-биологических методов;
• адекватное парентеральное питание;
• длительное использование центрального катетера для лекарственной и гемокомпонентной терапии до и после ТГСК;
• создание специальных палат, максимально приближенных к стерильным при помощи ламинарного потока воздуха или НЕРА-фильтров, работающих при повышенном давлении воздуха.
