Интерлейкинами называют растворимые медиаторы, продуцируемые в основном лимфоцитами и моноцитами и оказывающие регуляторное действие на другие клетки иммунной системы или клетки, участвующие в иммунной реакции организма. Многие интерлейкины принимают участие в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток-предшественниц гемопоэза. В настоящее время выделено и охарактеризовано более 20 интерлейкинов.
Интерлейкин-1 — это общее название для двух полипептидов — ИЛ-1а и ИЛ-1b с мол. массой 11 000—17 000 Д. Оба они, несмотря на некоторые различия в аминокислотной последовательности, связываются с одним и тем же рецептором на клеточной мембране. Эти молекулы могут синтезироваться различными клетками (Т- и В-лимфоцитами, клетками стромы, эпителиальными клетками), но основным их источником являются мононуклеарные фагоциты и эндотелиальные клетки. Молекулы ИЛ-1 оказывают широкий спектр действия и участвуют в иммунных и воспалительных реакциях. Они оказывают также прямое стимулирующее действие на клетки-предшественницы гемопоэза, а кроме этого, могут вызывать вторичную стимуляцию за счет высвобождения других гемоцитокинов макрофагами и стромальными клетками.
При клинических исследованиях I и II фаз при назначении ИЛ-1 больным после химиотерапии карбоплатином отмечалось некоторое снижение выраженности тромбоцитопении по сравнению с историческим контролем. После трансплантации костного мозга применение ИЛ-1 ускоряло начало восстановления нейтрофилов, но не тромбоцитов. В то же время токсичность данного препарата была достаточно высока. В клинических исследованиях ИЛ-1 вызывал лихорадку, гипотонию, потливость, миалгии и снижение массы тела, что ухудшает перспективы его клинического применения.
Интерлейкин-2, или, как его называют, Т-клеточный фактор роста, представляет собой гликопротеин с мол. массой около 15 000 Д. Он продуцируется активированными Т-лимфоцитами и медуллярными тимоцитами. К основным его эффектам относят запуск пролиферации антигенактивированных Т-лимфоцитов и стимуляцию NK-лимфоцитов. Препарат нашел клиническое применение при лечении рака почки и злокачественной меланомы. Кроме того, инкубирование активированных in vitro лимфоцитов с ИЛ-2 повышает противоопухолевые свойства этих клеток, используемых в клеточной иммунотерапии.
Интерлейкин-3 (мультиКСФ, или гематопоэтин) является гликопротеином с мол. массой 14 000— 20 000 Д в зависимости от степени гликозилирования. Ген, кодирующий ИЛ-3, расположен на длинном плече хромосомы 5, рядом с геном ГМ-КСФ, но, видимо, имеет отличающиеся механизмы регуляции транскрипции. Основным источником ИЛ-3 являются активированные Т-лимфоциты, хотя он может синтезироваться кератиноцитами, клетками эпителия тимуса и некоторыми другими. В исследованиях in vitro ИЛ-3 стимулирует пролиферацию ранних предшественников гемопоэза, дающих рост смешанных колоний клеток различных линий: эритроцитарных, гранулоцитарных, моноцитарных и мегакариоцитарных. Кроме того, он оказывал стимулирующее действие и на более поздние, коммитированные или дифференцированные, клетки-предшественницы. Это стимулирующее действие в гораздо большей степени проявляется в комбинации с такими цитокинами, воздействующими на поздние клетки-предшественницы, как Г-КСФ, ГМ-КСФ, эритропоэтин и др..
Клинические исследования по применению рекомбинантного ИЛ-3 после химиотерапии показали его способность несколько снижать выраженность нейтропении и тромбоцитопении. В то же время препарат оказался достаточно токсичным. У большого числа больных его применение сопровождалось лихорадкой, потливостью, головной болью, крапивницей, миалгиями и артралгиями.
В одном исследовании ИЛ-3 в монотерапии или в комбинации с ГМ-КСФ показал высокую эффективность в мобилизации клеток-прешественниц гемопоэза крови. Помимо этого, ИЛ-3 можно использовать для увеличения числа клеток-предшественниц in vitro. Предварительная инкубация костного мозга с ИЛ-3 несколько ускоряет восстановление гемопоэза после трансплантации костного мозга.
Интерлейкин-4, или В-клеточный фактор роста, — это протеин с мол. массой около 20 000 Д. Он продуцируется в основном субпопуляцией хелперных Т-лимфоцитов, а также тучными клетками, макрофагами и клетками стромы. ИЛ-4 оказывает множественные эффекты на иммунную систему. В частности, он вместе с другими цитокинами вызывает пролиферацию В-лимфоцитов, регулирует секрецию иммуноглобулинов. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию покоящихся Т-лимфоцитов и усиливает их противоопухолевое действие.
ИЛ-4 обладает синергизмом с другими цитокинами, стимулирующими колониеобразующую активность клеток-предшественниц гемопоэза. Он является фактором роста тучных клеток.
Первые клинические исследования рекомбинантного ИЛ-4 выявили значительное побочное действие препарата: слабость, лихорадку и задержку жидкости. Отмечались также заложенность носа, поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с язвообразованием, иногда с развитием кровотечения.
Интерлейкин-5, или фактор дифференцировки эозинофилов, представляет собой протеин с мол. массой около 18 000 Д; синтезируется в основном хелперными Т-лимфоцитами и тучными клетками. ИЛ-5 стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и усиливает синтез ими IgA и IgM. Кроме того, в комбинации с ИЛ-3 он может увеличивать продукцию эозинофилов костным мозгом.
Интерлейкин-6, или ИФН-b2, имеет мол. массу около 26 000 Д. Основным клеточным источником данного цитокина являются Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки. Он, так же как ИЛ-3, относится к мультифункциональным цитокинам: стимулирует пролиферацию многих клеточных линий. ИЛ-6 имеет частичную гомологию с ИЛ-12. Помимо клеток-предшественниц гемопоэза, ИЛ-6 действует как фактор роста и дифференцировки В-лимфоцитов, гепатоцитов, нейронов. При воздействии на Т-лимфоциты ИЛ-6 вызывает продукцию ими ИЛ-2.
Одним из наиболее важных эффектов ИЛ-6 с клинической точки зрения является его стимулирующее влияние на тромбоцитопоэз. Это действие цитокина показано на экспериментальных моделях. Назначение ИЛ-6 животным, получавшим химиотерапию, сопровождалось, помимо увеличения числа тромбоцитов, также увеличением размеров и плоидности мегакариоцитов. ИЛ-6 не является фактором роста мегакариоцитов, так как он не увеличивает общее их число и количество колониеобразующих единиц мегакариоцитов в костном мозге. Его уровень не повышается при тромбоцитопении, но растет при реактивных тромбоцитозах. Введение данного цитокина в течение 10 дней больным, не получающим химиотерапию, сопровождается увеличением числа тромбоцитов до двухкратного от исходного уровня. Содержание лейкоцитов при этом несколько увеличивается, кроме того, развивается гипохромная анемия, сопровождающаяся снижением содержания железа в сыворотке крови. Возможно, этот эффект связан с задержкой жидкости. В нескольких клинических исследованиях I фазы применение рекомбинантного ИЛ-6 ускоряло восстановление числа тромбоцитов после химиотерапии, что также отмечалось после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга. Показано, что миеломные клетки продуцируют ИЛ-6 и экспрессируют рецепторы к данному цитокину. У большинства пациентов с прогрессированием миеломной болезни уровень ИЛ-6 в крови повышен, что послужило основанием для попыток его блокирования у больных миеломой, резистентных к химиотерапии.
Применение ИЛ-6 сопровождается дозозависимы-ми побочными действиями, включающими лихорадку, головную боль, слабость, при более высоких дозах отмечаются анемизация и преходящая почечная и печеночная дисфункция.
Интерлейкин-7 представляет собой полипептид с мол. массой около 25 000 Д; синтезируется клетками стромы костного мозга и фетальными клетками печени. Его относят к наиболее ранним факторам роста Т- и В-лимфоцитов. Он может способствовать дифференцировке стволовой клетки в пре-Т-и пре-В-клетки. Данный интерлейкин индуцирует секрецию других цитокинов моноцитами человека.
Интерлейкин-8 (активирующий нейтрофилы протеин 1) — полипептид с мол. массой около 8000 Д. Синтезируется моноцитами, макрофагами, эндотелиальными и некоторыми другими клетками. Эффект ИЛ-8 на полиморфно-ядерные нейтрофилы включает активацию хемотаксиса вместе с повышением экспрессии молекул адгезии на поверхности этих клеток (CD11b/CD18) и увеличение выброса перекисных соединений. В то же время ИЛ-8 ингибирует адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, активированных провоспалительными цитокинами, препятствуя повреждению эндотелия.
Влияние ИЛ-8 на гемопоэз заключается в торможении колониеобразующей активности ранних миелоидных предшественников.
Интерлейкин-9 — это гликопротеин с мол. массой 40 000 Д, который также называют Т-клеточным фактором роста III. Клеточным источником ИЛ-9 являются Т-лимфоциты. Он способен потенцировать синтез IgE В-лимфоцитами, стимулированными ИЛ-4. Кроме того, он вызывает пролиферацию активированных хелперных Т-лимфоцитов. Влияние ИЛ-9 на гемопоэз заключается в стимуляции колониеобразующей активности ранних эритроидных предшественников.
Интерлейкин-10, или фактор, ингибирующий синтез цитокинов, представляет собой полипептид с мол. массой 17 000—21 000 Д; синтезируется макрофагами, хелперными Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами и кератиноцитами. Данный цитокин стимулирует пролиферацию и активирует В-лимфоциты. ИЛ-10 способен ингибировать синтез цитокинов хелперными Т-лимфоцитами. Он также ингибирует активность макрофагов и синтез ИФН-у-активироваными киллерными лимфоцитами. Вместе с ИЛ-3 и ИЛ-4 данный цитокин стимулирует пролиферацию предшественников тучных клеток.
Интерлейкин-11 представляет собой полипептид с мол. массой около 24 000 Д; синтезируется стромальными фибробластами. Он оказывает стимулирующее действие на клетки-предшественницы гемопоэза (но не на самые ранние стволовые клетки), В-лимфоциты и остеокласты. В комбинации с ИЛ-3 и фактором стволовых клеток вызывает пролиферацию ранних предшественников гемопоэза. ИЛ-11 обладает способностью увеличивать плоидность мегакариоцитов и ускорять созревание их предшественников. Исследования на животных показали, что данный цитокин ускоряет восстановление всех 3 ростков кроветворения после химиотерапии. Биологическое действие ИЛ-11 близко к таковому ИЛ-6, что предполагает наличие общего рецептора или частичного совпадения пути передачи сигнала к ядру клетки.
При клинических испытаниях I—II фазы у больных раком молочной железы, получавших ИЛ-11 без химиотерапии и после нескольких химиотерапевтических циклов, было выявлено стимулирующее действие цитокина на тромбоцитопоэз. Вне химиотерапии ИЛ-11 вызывал дозозависимое увеличение числа тромбоцитов крови в 2—3 раза, при этом уровень лейкоцитов не изменялся и отмечалась анемизация. Причиной анемии, возможно, являлась ге-модилюция, связанная с задержкой жидкости. Назначение рекомбинантного препарата после химиотерапии циклофосфаном и доксорубицином сокращало содержание тромбоцитов пропорционально дозе препарата. Исследование костного мозга больных, получавших ИЛ-11, показало увеличение числа мегакариоцитов при использовании препарата в дозе 50 мкг/кг в день и более.
Переносимость рекомбинантного ИЛ-11 при дозах, не превышающих 50 мкг/кг, относительно удовлетворительная. Из осложнений отмечаются слабость, миалгии и артралгии. При более высоких дозах наблюдались отеки конечностей.
Интерлейкин-12 представляет собой гетеродимерный протеин с мол. массой 75 000 Д (мономеры 35 000 и 40 000 Д). Продуцируется активированными макрофагами и В-лимфоцитами. Основным действием этого цитокина является стимулирование клеточного иммунитета путем активации Т-лимфоцитов и натуральных киллерных клеток. Уровень ИЛ-12 повышается при инфекции, а его назначение экспериментальным животным повышало устойчивость к внутриклеточным патогенам. Данный цитокин повышает цитолитическую активность лимфоцитов против клеток опухоли, он способен снижать выраженность реакции «трансплантат против хозяина» в эксперименте.
Влияние ИЛ-12 на гемопоэз заключается в его синергизме с ИЛ-3 и фактором стволовых клеток в стимулировании пролиферации ранних предшественников гемопоэза. Кроме того, он ускоряет образование мультилинейных колоний клетками-предшественницами гемопоэза в комбинации с ИЛ-11 и фактором стволовых клеток.
Интерлейкин-13 — полипептид с мол. массой около 20 000 Д. Основным клеточным источником его являются Т-лимфоциты. Он вызывает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, активированных ИЛ-9. Кроме того, ИЛ-13 стимулирует синтез ими IgE, а также увеличивает экспрессию антигенов второго класса основного комплекса гистосовместимости на их поверхности. При воздействии на активированные макрофаги ИЛ-13 снижает их прокоагулянтную активность.
Интерлейкин-14 — белок с мол. массой около 60 000 Д; синтезируется Т-лимфоцитами. Обладает способностью стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов и ингибировать секрецию иммуноглобулинов.
Интерлейкин-15 (интерлейкин Т) представляет собой полипептид с мол. массой около 14 000 Д, обладающий способностью вызывать пролиферацию Т-лимфоцитов и активировать их подобно ИЛ-2.
Интерлейкин-16 — это полипептид с мол. массой около 17 000 Д, синтезируется Т-лимфоцитами, клетками тимуса, селезенки и др. ИЛ-16 обладает способностью вызывать пролиферацию Т-лимфоцитов и активировать хелперные Т-лимфоциты.
Интерлейкин-17 представляет собой гомодимерный протеин с мол. массой 60 000 Д. Он продуцируется хелперными Т-лимфоцитами. Основным действием данного цитокина является стимулирование секреции ИЛ-6, ИЛ-8 и ГМ-КСФ эпителиальными клетками, эндотелием и фибробластами.
Интерлейкин-18 — это полипептид с мол. массой около 18 000 Д, синтезируется моноцитами и макрофагами. Данный цитокин способен значительно увеличивать продукцию ИФН-у и повышать активность NK-лимфоцитов.
Интерлейкины-19, -20, -22, -24 объединены структурной близостью к ИЛ-10. Кроме того, они взаимодействуют с общим рецепторным комплексом на поверхности клетки. В то же время биологические эффекты этих цитокинов отличны. ИЛ-19 активирует лимфоциты, ИЛ-20 участвует в регуляции роста эпителия, ИЛ-22 увеличивает продукцию провоспалительных цитокинов, а ИЛ-24 стимулирует апоптоз опухолевых клеток.
Интерлейкин-21 вызывает апоптоз активированных В-лимфоцитов и стимулирует гепатоциты.
Интерлейкин-23 играет критическую роль при возникновении аутоиммунных воспалительных процессов в мозге.
Интерлейкин-25 усиливает аллергическую реакцию за счет повышения экспрессии генов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13.
Интерлейкин-26 вырабатывается Т-клетками; его продукция значительно усиливается при вирусной инфекции.
Интерлейкин-27 структурно близок к ИЛ-12, стимулирует наивные Т4-лифоциты.
Интерлейкины-28 и -29 структурно близки к интеферонам I типа. Их продукция также усиливается при вирусной инфекции, они обладают противовирусной активностью.
