Фармакология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Фармакология:
Фармакология
Основа фармакологии
Лекарства влияющие на нервную систему
Лекарства влияющие на кровь
Гормоны
Лекарства влияющие на сердце и сосуды
Лекарства влияющие на легкие
Лекарства влияющие на желудок и кишечник
Лекарства при нарушении питания
Лекарства влияющие на кости и мышцы
Лекарства влияющие на почки
Лекарства влияющие на мочеиспускание
Лекарства влияющие на кожу
Лекарства влияющие на зрение
Лекарства влияющие на ухо
Лекарства в интенсивной терапии
Лекарства в стоматологии
Лекарства при инфекциях
Лекарства при опухолях
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Лекарства для лечения опухоли - цитостатики

Опухоль (новообразование) состоит из клеток, которые пролиферируют независимо от, образно выражаясь, врожденного «строительного плана» организма. При злокачественной опухоли (рак) опухолевая ткань прорастает в здоровые окружающие ткани, разрушая их, или отделившиеся опухолевые клетки образуют вторичные опухоли (метастазы) в других органах. Лечение требует удаления всех злокачественных клеток (радикальная терапия).

Если это невозможно, замедляют рост опухоли, что приводит к увеличению жизни пациента или улучшению качества жизни (паллиативная терапия). Химиотерапия осложнена тем, что злокачественные клетки являются эндогенными и почти не обладают специфическими метаболическими свойствами.

Цитостатики — это цитотоксические вещества, которые поражают в основном пролиферирующие или делящиеся (митотические) клетки. Повреждаются преимущественно быстро делящиеся злокачественные клетки. Нарушение митотических процессов не только замедляет рост опухоли, но и приводит к апоптозу (запрограммированная гибель клетки). Ткани с низкой скоростью митоза практические не поражаются, как и большинство здоровых тканей. Тем не менее это касается и злокачественных опухолей, состоящих из медленно дифференцирующихся клеток.

Цитостатическая терапия, несомненно, оказывает повреждающее действие на ткани с физиологически высокой частотой митозов. Следовательно, развиваются типичные побочные эффекты.

Выпадение волос происходит в результате повреждения волосяных фолликулов; расстройства со стороны ЖКТ, например диарея вследствие недостаточного восполнения энтероцитов, период жизни которыхограничен несколькими днями; тошнотой рвота в результате стимуляции хеморецепторов самого заднего поля ромбовидной ямки рвотного центра; снижение резистентности к инфекции в результате ослабления иммунной системы. Кроме того, цитостатики вызывают миелосупрессию. Восполнение клеток крови зависит от митотической активности стволовых и дочерних клеток костного мозга.

При остановке пролиферации миелоидного ростка в первую очередь поражаются гранулоциты с коротким периодом жизни (нейтропения), затем — тромбоциты крови (тромбопения) и, наконец, эритроциты с большим периодом жизни (анемия). Бесплодие вызвано подавлением сперматогенеза или созревания фолликула. Большинстве цитостатиков нарушает метаболизм ДНК. Это повышает риск повреждения генома здоровых клеток (мутагенный эффект). Возможно, с ним связано развитие лейкоза через несколько лет после цитостатической терапии (корциногенный эффект). Более того, весьма вероятно появление врожденных пороков развития при необходимости использовать цитостатики во время беременности (тератогенный эффект).

Мишени противоопухолевых препаратов для химиотерапии

Цитостатики имеют разные механизмы действия:

а) Повреждение митотического веретена. Сократительные белки веретенного аппарата разводят реплицированные хромосомы перед делением клетки. Данный процесс нарушают так называемые яды митотического веретена (см. также колхицин), которые останавливают митоз в метафазе за счет нарушения превращения микротрубочек в веретенные нити. Они состоят из белков α- и β-тубулина. Излишние трубочки отрезаются, давая возможность субъединицам тубулина рециркулировать.

Винка алкалоиды винкристин и винбластин (получаемые из барвинка розового, Vinca rosea) ингибируют полимеризацию субъединиц тубулина в микротрубочки. Повреждение нервной системы является ожидаемой нежелательной реакцией в результате нарушения управляемыми микротрубочками аксональных транспортных механизмов.

Паклитаксел, получаемый из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), ингибирует расхождение микротрубочек и индуцирует образование атипичных микротрубочек, что препятствует повторному сбору тубулина в правильно функционирующие микротрубочки. Полусинтетическим производным является доцетаксел.

б) Ингибирование синтеза ДНК и РНК. Митозу предшествует репликация хромосом (синтез ДНК) и повышенный синтез белка (синтез РНК). Имеющаяся ДНК (серый цвет) служит в качестве матрицы для синтеза новой ДНК (голубой цвет) или РНК. Синтез новых нуклеиновых кислот ингибируется следующими механизмами.

в) Повреждение матрицы. Алкилирующие цитостатики являются реактивными веществами, которые переводят алкильные остатки на ДНК через ковалентную связь. Например, мехлоретамин (азотистый иприт) способен образовывать перекрестную связь между двумя цепями ДНК, отдавая атомы хлора. Правильное считывание генетической информации поэтому становится невозможным. Другими алкилирующими агентами являются хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид. ломустин, тиотепа, митомицин, прокарбазин, дакарбазин и темозоломид.

К специфическим нежелательным реакциям относятся необратимый фиброз легких у бусульфана и геморрагический цистит, вызванный метаболитом циклофосфамида акролеином (предупреждается месной, натрия 2-меркаптоэтансульфонатом). Платиносодержащие противоопухолевые средства (цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин) высвобождают платину, которая связывается с ДНК.

г) Цитостатические антибиотики встраиваются в двунитевую ДНК, что приводит к разрыву нити (как у блеомицина). Антрациклиновые антибиотики даунорубицин и адриамицин (доксорубицин) вызывают кардиомиопатию. Кроме того, блеомицин вызывает фиброз легких. Эпирубицин и идарубицин разработаны с целью снижать кардиотоксичность. Трабектин, который тоже встраивается в двунитевую ДНК, не является антибиотиком; его получают из асцидии.

д) Разрыв нити вызывает ингибирование топоизомеразы. Эпиподофиллотоксины этопозид и тенопозид взаимодействуют с топоизомеразой II,в функции которой входят расщепление, перенос и вторичное закрытие нитей ДНК. Эти препараты вызывают разрыв нити за счет ингибирования повторного закрытия. «Теканы» топотекан и иринотекан являются производными камптотецина, получаемыми из фруктов китайского дерева (Camptotheca acuminata). Они ингибируют топоизомеразу I, которая вызывает разрыв однонитевой ДНК.

Остановка митоза цитостатиками

е) Ингибирование синтеза нуклеотидного основания. Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФ) необходима для синтеза как пуриновых оснований, так и тимидина. ОбразованиеТГФ из фолиевой кислоты происходит при участии ДГФ-редуктазы. Аналог фолата метотрексат ингибирует активность фермента. Клеточные запасы ТГФ истощаются. Эффект этих антиметаболитов можно устранить путем введения фолиевой кислоты (5-формил-ТГФ, лейковорин, фолинат кальция).

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая обычно превращает рибонуклеотиды в дезоксирибонуклеотиды, которые затем используются как «строительные блоки» ДНК.

ж) Встраивание ложных «строительных блоков». Неестественные нуклеотидные основания (6-меркаптопурин, 5-фторурацил) и патологические нуклеозиды с измененными сахарами (цитарабин, гемцитабин) измененным основанием (кладрибин) или с обоими измененными компонентами (флударабин, капецитабин) действуют как антиметаболиты. Они ингибируют синтез ДНК/РНК или вызывают синтез ложных нуклеиновых кислот.

6-меркаптопурины образуются в результате биотрансформации неактивного предшественника азатиоприна. Урикостатик аллопуринол ингибирует распад 6-меркаптопурина, поэтому при одновременном введении двух препаратов требуется снижение дозы последнего.

з) Комбинированная терапия. Цитостатики часто применяются по сложным терапевтическим схемам разработанным для улучшения эффективности и переносимости лечения.

и) Поддерживающая терапия. Химиотерапия рака поддерживается адъювантными препаратами. Следующие препараты используются против рвоты, вызванной цитостатиками:
1) дексаметазон в качестве основного препарата;
2) антагонист 5-НТ3 ондонсегрон (при ранней рвоте);
3) антагонист NK1-рецепторов апрепитант, который эффективен против поздней рвоты с началом более чем через 24 ч. При угнетении костного мозга используют гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (филграстим и ленограстим). Поврежденную слизистую оболочку восстанавливают палифермином, рекомбинантным человеческим фактором роста кератиноцитов.

Основные и побочные эффекты химиотерапии опухоли
Механизм действия цитостатиков

- Читать далее "Цитостатики влияющие на сигнальные пути клеточной пролиферации"

Оглавление темы "Фармакология лекарств":
  1. Лекарства для выведения глист - противоглистные
  2. Лекарства для лечения малярии
  3. Лекарства для лечения тропических инфекций
  4. Лекарства для лечения опухоли - цитостатики
  5. Цитостатики влияющие на сигнальные пути клеточной пролиферации
  6. Целенаправленные цитостатики для лечения опухоли
  7. Механизмы развития устойчивости опухоли к химиотерапии
  8. Лекарства подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты)
  9. Лекарства для лечения отравлений - антидоты
  10. Лекарства галлюциногены - психомиметики
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
Медунивер Разделы сайта Медицинское фото Книги по медицине Медицинское видео Форум врачей Реклама на сайте

Будем рады вашим вопросам и отзывам: