Препараты, используемые при лекарственной передозировке, рассматриваются в соответствующих разделах по группам препаратов, например: физостигмин при передозировке атропина; налоксон при передозировке опиоидами; флумазенил при передозировке бензодиазепинами; антитела (Fab-фрагменты) при передозировке препаратами наперстянки; N-ацетилцистеин при интоксикации ацетаминофеном.
а) Хелатирующие препараты служат в качестве антидотов при отравлении тяжелыми металлами. Они образуют комплекс и таким образом инактивируют ионы тяжелых металлов. Хелаты (от греч. chele — клещи [рака]) представляют собой комплексы между ионом металла и молекулами, которые несут несколько участков связывания иона металла.
В силу высокого аффинитета хелатирующие препараты притягивают ионы металлов, находящихся в организме. Хелаты нетоксичны, выделяются преимущественно почками и поддерживают прочную органометаллическую связь в концентрированной, обычно кислой конечной моче, тем самым способствуя выведению ионов металла.
б) Na2Ca-ЭДТА используется при лечении отравления свинцом. Этот антидот не проникает через клеточные мембраны и поэтому вводится парентерально. Из-за высокой связывающей способности ион Pb2+ вытесняет Ca2+. Содержащий свинец хелатный комплекс выводится почками. Среди нежелательных реакций доминирует нефротоксичность. Na3Ca-пентетат — комплекс диэтилентриаминопентауксусной кислоты, который служит в качестве антидота при интоксикациях свинцом и другими металлами.
в) Димеркапрол (британский антилюизит) разработан во время Второй мировой войны в качестве антидота против кожно-нарывных органических соединений мышьяка. Он способен хелатировать различные ионы металлов. Димеркапрол образует жидкое, быстро разрушающееся вещество, которое вводится в/м на масляном растворителе. Родственным соединением с точки зрения структуры и активности является димеркаптопропансульфоновая кислота, натриевая соль которой подходит для введения внутрь. Дрожь, лихорадка и кожные реакции — возможны побочные эффекты препарата.
г) Дефероксамин получают из Streptomyces pilosus. Вещество обладает очень высокой железосвязывающей способностью, но не забирает железо у гемоглобина или цитохромов. Оно плохо всасывается при введении внутрь и поэтому вводится парентерально, повышая выделение железа. Введение внутрь показано только в случае, когда необходимо уменьшить всасывание железа в кишечнике.
К нежелательным эффектам относятся аллергические реакции. Новый препарат деферазирокс можно использовать перорально.
Следует отметить, что самым эффективным средством удаления железа из организма является кровопускание. Однако данный способ не подходит для лечения состояний с перегрузкой железа на фоне анемии.
д) D-пеницилламин стимулирует выведение ионов меди (болезнь Вильсона) и свинца. Его можно вводить внутрь. Двумя дополнительными показаниями являются цистинурия и ревматоидный артрит. При цистинурии нарушается образование цистиновых камней в мочевых путях, т. к. препарат образует дисульфид с цистеином, который легко растворяется. При ревматоидном артрите пеницилламин используется в качестве препарата, изменяющего течение заболевания.
Терапевтический эффект частично обусловлен реакцией с альдегидами, посредством которой ингибируется полимеризация коллагеновых молекул в волокна. Нежелательными реакциями являются повреждение кожи (снижение резистентности к механическому давлению с тенденцией к образованию пузырей), нефротоксичность, миелосупрессия и нарушения вкуса.
Кроме специфических антидотов (если они суще ствуют) при лечении отравлений требуется проведение симптоматических мероприятий (контроль АД и электролитов крови;мониторингсердечной и дыхательной функции; предупреждение всасывания токсинов с помощью активированного угля). Важным этапом является раннее промывание желудка через желудочный зонд и, при необходимости, введение осмотического слабительного препарата. Опасным считается введение внутрь насыщенного раствора соли или апоморфина п/к.
е) Реактиваторы фосфорилированной АХЭ. Некоторые органические соединения фосфорной кислоты сильно связываются с сериновой ОН-группой в активном центре АХЭ, что приводит к блокаде гидролиза АХ. В результате организм отравляется собственным медиатором АХ. Данный механизм действует не только у человека и теплокровных животных, но и у низших животных, т. к. АХ появился на начальных этапах эволюции. Поэтому фосфорорганические соединения получили широкое применение в качестве инсектицидов.
Их постоянное использование приводило к отравлениям человека, т. к. эти токсины проникают в организм через интактную кожу или вдыхаемый воздух. Признаками отравления, связанными со степенью тяжести проявлений интоксикации, являются повышение парасимпатического тонуса, ганглионарная блокада и торможение нервно-мышечной передачи, ведущей к параличу дыхательных мышц. Специфическое лечение интоксикации заключается во введении очень высоких доз атропина и реактивации АХЭ с помощью пралидоксима или обидоксима.
К сожалению, фосфорорганические соединения использовались не по назначению в качестве биологического оружия. Во Второй мировой войне они запасались обеими сторонами, но, к счастью, так и не были применены. Эффективность этих ядов позднее продемонстрировали в локальных вооруженных конфликтах в развивающихся странах. В современном мире имеются опасения о возможности применения фосфорорганических соединений террористическими группами. Следовательно, понимание симптомов отравления и принципов лечения имеет большое значение.
ж) Толуидиновый синий. Метгемоглобин — пигмент коричневого цвета, содержащий трехвалентное железо вместо двухвалентного, неспособен переносить O2. В нормальных условиях метгемоглобин образуется постоянно, но снова восстанавливается с помощью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Вещества, которые стимулируют образование метгемоглобина, вызывают фатальный дефицит O2. Толуидиновый синий — окислительно-восстановительный краситель, который вводят в/в для снижения уровня метгемоглобина.
з) Антидоты при отравлении цианидом. Ионы цианида (CN-) попадают в организм в виде цианистоводородной кислоты (HCN). Последняя может вдыхаться, высвобождаться из цианидов в кислом желудочном соке или с помощью ферментов из горького миндаля в ЖКТ. Летальная доза HCN составляет 50 мг. CN- сильно связывается с трехвалентным железом, что приводит к нарушению потребления O2 в митохондриальных цитохромоксидазах дыхательной цепи. Возникает внутренняя асфиксия (гистотоксическая гипоксия), в то время как эритроциты продолжают сохранять O2 (венозная кровь ярко-красного цвета).
Цианид превращается в относительно нетоксичный тиоцианат (SCN-) печеночной «роданазой» или сульфотрансферазой, но лишь в малых количествах. В качестве лечебной меры можно ввести в/в натрия тиосульфат, чтобы стимулировать образование тиоцианата, который выводится с мочой. Тем не менее эта реакция развивается медленно. Более эффективной экстренной лечебной мерой является в/в введение метгемоглобинобразующего препарата 4-диметиламинофенола (DMAP), который быстро образует трехвалентное железо из двухвалентного железа в гемоглобине.
Конкуренция между метгемоглобином и цитохромоксидазой за ионы CN- приводит к появлению цианметгемоглобина. Гидроксикобаламин (витамин В12а) является альтернативным и весьма эффективным антидотом, т. к. его центральный атом кобальта сильно связывает CN- до образования цианокобаламина (витамин В12).
и) Железа ферроцианид (берлинская лазурь) используется при лечении отравлений солями таллия (крысиный яд). Первыми симптомами отравления являются желудочно-кишечные расстройства, за которыми следует повреждение нервной системы и головного мозга, а также выпадение волос. Ионы таллия, которые присутствуют в организме, секретируются в кишку, но повторно не всасываются.
Нерастворимая, невсасываемая коллоидная берлинская лазурь связывает ионы таллия. Ее вводят внутрь, чтобы предотвратить всасывание только что проглоченного таллия или чтобы стимулировать выведение из организма секретируемого в кишечник таллия за счет связывания.
