Осмотические диуретики используют нечасто из-за большей терапевтической эффективности других мочегонных средств. Иногда осмотические диуретики применяют при терапии олигурии, но не для лечения отеков. У пациентов с сердечной недостаточностью эти препараты могут вызвать отек легких в результате быстрого перераспределения воды из внутриклеточного пространства во внеклеточное и увеличения объема циркулирующей крови. Из-за повышения осмотического давления плазмы осмотические диуретики вызывают отток воды из тканей глаз и головного мозга. Этот эффект используют при лечении острых приступов глаукомы и для снижения повышенного внутричерепного давления при отеке мозга. Такое применение не связано с действием осмотических диуретиков на почки, т.к. полезный эффект прекращается после фильтрации в почках.
Полиурия — чрезмерное выделение мочи, которое обычно сопровождается полидипсией (патологически повышенной жаждой). Главные причины полиурии:
• сахарный диабет;
• несахарный диабет, вызываемый либо нарушением выработки достаточного количества вазопрессина (центральный несахарный диабет), либо тем, что собирающие канальцы не в состоянии ответить на действие вазопрессина (нефрогенный несахарный диабет).
Терапевтическая направленность на рецепторы вазопрессина при полиурии. Антидиуретический гормон (ADH), также известный как 8-аргинин-вазопрессин, является нонапептидом, вырабатываемым в заднем отделе гипофиза в ответ на увеличение осмоляльности плазмы или снижение объема крови и/или артериального давления. Есть два подтипа рецепторов ADH — V1 и V2, оба они связаны с G-белком. Возбуждение V1-рецепторов вызывает сокращение гладких мышц, особенно сосудов. Через V2-рецепторы вазопрессин влияет на проницаемость для воды собирательных трубочек нефрона.
Сходство V2-рецепторов с ADH больше, чем с V1-рецепторами, поэтому изменения артериального давления наблюдаются при более высоких дозах, чем нужно для действия на почки.
Другие агонисты ADH, используемые для лечения несахарного диабета:
• липрессин (8-лизин-вазопрессин) — неселективный агонист с вазопрессин-подобной активностью и продолжительностью действия, вводят назально в форме спрея;
• десмопрессин (1-деамино-8-0-аргинин-вазопрессин) — в 3000 раз более селективен к V2-рецепторам и имеет большую продолжительность действия (Т1/2 = 75 мин), чем вазопрессин (Т1/2 = 10 мин).
Действие ADH направлено на увеличение количества водных канальцев (аквапор) в апикальной мембране собирательных трубочек. Он увеличивает их водопроницаемость, а в его отсутствие собирательные трубочки непроницаемы для воды. Вазопрессин связывается с V2-рецепторами на базолатеральной мембране базальных клеток собирательных трубочек. Эти рецепторы предположительно связаны с аденилилциклазой, синтезирующей цАМФ, которая активирует протеинкиназу А. С помощью фосфорилирования белков, индуцированного протеинкиназой, запускается образование вакуолей, содержащих предсформированные водные канальцы, в апикальной мембране, где происходит экзоцитоз вакуолей и встраивание канальцев в мембрану.
Дальнейшее действие активации протеинкиназы А — уменьшение степени удаления водных канальцев от мембраны. Общий эффект активации V2-рецептора — увеличение количества водных канальцев и увеличение водопроницаемости. Как было упомянуто ранее, белки водных канальцев называют аквапоринами, а белок апикальной мембраны собирательной трубочки — аквапорином-2 (AQP-2). Базальная мембрана также имеет водные канальцы, позволяющие воде выходить в тканевое вещество; эти канальцы имеют аквапорины 3 и 4 типа (AQP-3 и AQP-4).
