Калийсберегающие диуретики можно разделить на две группы:
• блокаторы каналов ENaC (триамтерен и амило-рид — органические вещества, не содержащие сульфонамидной группы);
• антагонисты альдостерона (спиронолактон и его метаболит канреноат калия), блокирующие минералокортикостероидные рецепторы, которые являются ДНК-связанными рецепторами. Спиронолактон имеет циклическую структуру, характерную для стероидов . Оба типа калийсберегающих диуретиков обладают слабым мочегонным действием, выводя 2-3% Na+, при этом степень диуреза, вызываемого антагонистами альдостерона, во многом зависит от его исходного уровня.
Блокада апикальных Na+-каналов в базальных клетках амилоридом или триамтереном уменьшает транспорт Na+ через апикальную мембрану. Амилорид также ингибирует обмен Na+ и Н+, но в концентрациях намного выше тех, что нужны в терапевтических целях. Снижение амило-ридом и триамтереном внутриклеточной концентрации Na+ уменьшает активность базолатеральной Nа+/К+-АТФазы так, что в клетки транспортируется меньше ионов Na+ и К+. Сокращение транспорта Na+ через апикальную мембрану уменьшает мембран-отрицательную разность потенциалов и, следовательно, уменьшает градиент выведения К+. Таким образом, эффект этих лекарственных средств приводит к снижению реабсорбции Na+ и секреции К+.
В связи с этим данные препараты называют калийсберегающими диуретиками, их применение может привести к развитию гиперкалиемии.
Амилорид и триамтерен могут вызвать метаболический ацидоз. Мочегонное действие амилорида и триамтерена косвенно уменьшает секрецию Н+, что может привести к метаболическому ацидозу. Сокращение мембран-отрицательной разности потенциалов, вызываемое этими блокаторами ENaC, уменьшает секрецию Н+ посредством Н+-АТФазы, в то время как сокращение выведения К+ уменьшает выработку Н+ посредством К+/Н+-АТФазы.
Антагонизм с альдостероном влияет на обмен Na+, K+ u H+ в почках. Клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек имеют цитоплазматические рецепторы для минералокортикостероидов, которые, будучи связаны с альдостероном, мигрируют к ядру и начинают транскрипцию и трансляцию ДНК, что ведет к синтезу особых альдостерон-индуцированных белков. Эти белки:
• активируют «спящие» Nа+-каналы, заставляя их функционировать (точный механизм этого действия пока не ясен);
• увеличивают синтез К+-каналов;
• увеличивают синтез Ма+/К+-АТФазы;
• увеличивают митохондриальную выработку АТФ;
• увеличивают синтез контртранспорта Na+/H+;
• увеличивают синтез Н+-АТФазы.
Конечный эффект альдостерона — увеличение реабсорбции Na+ и выведения К+ и Н+.
Спиронолактон косвенно уменьшает реабсорбцию Na+ и выработку К+ и Н+. Спиронолактон — конкурентный ингибитор связывания альдостерона с его рецепторами, блокирующий стимуляцию синтеза белков, которые изменяют транспортные функции дистальных канальцев и собирательных трубочек. Действие спиронолактона направлено на снижение реабсорбции Na+ и выработки К+ и Н+. Последнее может привести к гиперкалиемии и метаболическому ацидозу.
Минералокортикостероидные рецепторы представлены не только в эпителиальных клетках, но также и в таких тканях, как мозг, сердце и кровеносные сосуды. Длительная стимуляция этих рецепторов в сердце и кровеносных сосудах альдостероном, как было доказано, опасна, т.к. вызывает фиброз и гипертрофию. Спиронолактон повышает выживаемость пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если добавлять его к их обычному лечению, например ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Такой эффект в большей степени связан с блокадой рецепторов в неэпителиальных клетках почек.
И амилорид, и триамтерен эффективны при приеме перорально, хотя амилорид выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде, а триамтерен трансформируется печенью до активного метаболита 4-гидрокситриамтерена. Спиронолактон при приеме внутрь хорошо абсорбируется и метаболизируется в печени. Спиронолактон имеет короткий период полувыведения (1,3 час), но трансформируется в длительно действующий активный метаболит канренон (период полувыведения — 17 час), который продлевает мочегонный эффект.
