Опиоиды. Толерантность и зависимость от опиоидных анальгетиков
Все опиоидные лекарственные средства, как встречающиеся в природе (типа морфия), так и синтезируемые химическим путем, связываются с определенными опиоидными рецепторами, чтобы произвести свой фармакологический эффект.
Существует три главных класса опиоидных рецепторов — u, s и k. Был предложен четвертый опиоидный рецептор (с), но множество других неопиоидных лекарств, оказывается, также действуют как лиганды на этом участке, поэтому сомнительно, нужно ли этот рецептор рассматриваться в качестве истинного опиоидного рецептора. Дальнейшая подклассификация некоторых опиоидных рецепторов (например, на u1 и u2) возможна, но ни фармакологическое, ни клиническое значение этого неясны.
Лекарства связываются с опиоидными рецепторами или как полные агонисты (например, морфин и метадон), или как частичные агонисты, или как смешанные агонисты (полный агонист одного опиоидного рецептора, но частичный агонист другого, например пентазоцин и буторфанол), или как антагонисты типа налоксона и налтрексона {см. главу 3). В настоящее время доступными опиоидами (с показанной в скобках главной целью опиоидного рецептора) являются морфин (u > к), метадон (u), эторфин и бремазоцин (u, s и к), леворфанол (u и к), фентанил (u) и суфентанил (в основном u).
Опиоиды используют для устранения боли от умеренной до сильной, особенно онкологической или послеоперационной. Опиоиды менее эффективны при нейропатической боли типа невралгии тройничного нерва или фантомной боли. В дополнение к болеутоляющим эффектам опиоидные лекарства оказывают множество других эффектов на ЦНС, не все из которых положительны. Например, опиоиды вызывают эйфорию, сопровождаемую общим чувством умиротворения и удовлетворенности, которая объясняет притягивающий характер таких лекарств для наркоманов.
Это успокаивающее действие, несомненно, вносит вклад в их болеутоляющую эффективность, помогая снять беспокойство и дискомфорт, связанный с болью. Это важно в лечении, например, острого инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности. Оказалось, что индуцированная морфием эйфория достигается активацией ц- и/или К-рецепторов, вероятно, в пределах лимбической системы.
Опиоидные анальгетики назначают системно (перорально, внутримышечно или подкожно) или непосредственно в спинной мозг (эпидурально). Обычно дается базовая доза в сопровождении поддерживающей, чтобы гарантировать устойчивую концентрацию в плазме.
Устойчивость к болеутоляющему эффекту опиоидов развивается быстро и часто может проявляться в течение 12-24 час. В результате, чтобы достигнуть того же клинического эффекта, необходимы все большие дозы препарата, что ведет к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов. Может развиться физическая зависимость, которая характеризуется абстинентным синдромом после прекращения применения препарата.
Этот синдром характеризуется сложной смесью раздражительного и иногда агрессивного поведения и чрезвычайно неприятных соматических проявлений типа лихорадки, потоотделения, зевоты и расширения зрачков.