Блеомицины составляют семейство сложных гликопептидов, выделенных из Streptomyces, которые авидно хелатируют металлы. Блеомицин А2 является основным блеомицином, используемым в клинике для лечения болезни Ходжкина, рака яичка, шейки матки, головы и шеи. Его включение в схему химиотерапии термином приводит к повышению частоты излечения.
Все активные блеомицины связывают восстановленное железо (Fe2+). Комплекс препарат-Fe ответствен за возникновение одно- и двухцепочечных разрывов ДНК с возникновением хромосомных аберрацией — гэпов ДНК, делеций и фрагментов. Причиной является образование свободных радикалов из комплексов Fe2+-блеомицин-кислород, которые вклиниваются между цепями ДНК. Включение лекарства в ДНК — это инициальный этап, предшествующий окислению Fe2+ и образованию радикалов 02 или ОН. Расщепление ДНК происходит после сборки включенного комплекса блеомицина при обязательном присутствии кислорода.
Блеомицин представляет собой крупные катионные молекулы, слабо проникающие через клеточную мембрану с помощью блеомицин-связывающего мембранного белка. Интернализованный блеомицин либо транслоцируется в ядро, либо гидролизуется блеомицингидролазой, цистеинпротеазой, присутствующей в нормальных и опухолевых клетках, но обнаруженной в сниженной концентрации в легких и коже.
Побочные эффекты блеомицина ограничены легкими и кожей по указанной ранее причине. Осложнения со стороны легких составляют главную проблему и проявляются как острый или хронический интерстициальный пневмонит, а на поздней стадии — как фиброз.
Дактиномицин
Дактиномицин (актиномицин D) обладает значительной противоопухолевой активностью в отношении таких опухолей, как опухоль Вилмса, опухоль Эвинга, нейробластома, рабдомиосаркома и хориокарцинома.
Дактиномицин построен из двух симметричных полипептидных цепей, присоединенных к феноксазоновому кольцу. Молекулярный механизм действия состоит во включении этого кольца в ДНК перпендикулярно ее длинной оси, тогда как пептидные цепи располагаются в небольшой выемке. Это приводит к ингибиции синтеза РНК и белков в результате подавления элонгации цепи. Дактиномицин проникает в клетки путем пассивной диффузии. Резистентность к нему ассоциирована с повышенной экспрессией P-GP/mdr.
Побочные эффекты дактиномицина включают тошноту, рвоту, изъязвление слизистых оболочек, дозолимитирующую миелосупрессию и кожные проявления. Он является сильным кожно-нарывным и радиосенсибилизирующим агентом и может вызывать повреждения, напоминающие радиационные.
Митомицин С
Митомицин С весьма привлекателен теоретически, т.к. он обладает избирательной токсичностью по отношению к гипоксическим клеткам, а гипоксия является главным признаком солидных опухолей. Митомицин С получил широкое распространение, однако ограниченное клиническое применение в лечении широкого спектра со'лидных опухолей, включая опухоли ЖКТ, молочной железы, легких, головы, шеи и мочевого пузыря, а также гинекологических опухолей. Он действует синергично с 5-фторурацилом и радиотерапией. Первоначальные испытания митомицина С дали неутешительные результаты вследствие его кумулятивной токсичности для костного мозга, легких и почек. Однако его можно использовать в сочетании с другими лекарствами, применяя прерывистую схему дозировок, снижающую тяжесть побочных эффектов.
Механизм действия митомицина С зависит от его биоредуктивного алкилирования в анаэробных условиях, т.к. это необходимо для восстановления хиноновых участков и образования нестабильных промежуточных продуктов, реагирующих монофункционально с гуанином в позиции 2N. Таким образом, митомицин С представляет собой пролекарство. Около 10% аддуктов могут формировать ISC. Образование свободных радикалов при аэробных условиях (вторая причина пролекарственной активности) может приводить к разрывам одноцепочечной ДНК злокачественных клеток или быть следствием безуспешной репарации алкилирования.
