Камптотецин представляет собой алкалоид, полученный из древесины китайского дерева Camptotheca accuminata. Впервые его клинические испытания были проведены в 1970-х гг., однако он не получил практического применения из-за отсутствия клинического эффекта и возникновения у пациентов тяжелого геморрагического цистита. Интерес к этому препарату вновь возник через 15 лет, когда было обнаружено, что молекулярной мишенью для камптотецина служит Тор I, экспрессированная на высоком уровне в неопластических тканях. Все ингибиторы Тор I имеют интактное лактовое кольцо Е. Гидролиз лактона с образованием карбоксилатного производного инактивирует лекарство. В настоящее время многие аналоги камптотецина проходят клинические испытания. Как вещества, специфичные в отношении S-фазы, камптотецины должны присутствовать в клетке длительный период.
Основные свойства камптотецинов:
• активность по отношению ко многим видам эпителиально-клеточных опухолей;
• высокая степень связывания с альбумином сыворотки (> 80%);
• тяжелая обратимая миелосупрессия;
• заметная индивидуальная вариабельность фармакокинетики;
• существенная зависимость эффекта от схемы применения (активация выше при дробном введении).
Камптотецины обладают широким спектром действия на солидные опухоли, включая немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, шейки матки и яичников. Они эффективны также при лечении лейкозов и лимфом.
Механизмы резистентности к камптотецинам:
• сниженный уровень Тор I;
• измененная/мутантная топоизомераза, которая не может связывать лекарство или способна к религированию в присутствии камптотецина;
• усиленный мембранный отток водорастворимых аналогов с помощью P-GP170, например топотекана, который представляет собой полусинтетический водорастворимый аналог.
Иринотекан является пролекарством и расщепляется повсеместно распространенными карбоксилэстеразами с образованием метаболита (SN-38), более эффективного как ингибитор Тор I, чем исходное вещество. SN-38 связывается с белками в значительно меньшей степени (< 60%), чем большинство камптотецинов. Иринотекан вызывает особенно тяжелую диарею, поддающуюся лечению остреотидом, которую можно предотвратить высокими дозами лоперамида. Реже возникает тяжелая миелосупрессия, не связанная с уровнем лекарства в сыворотке, но ассоциированная со схемой еженедельных введений лекарства. Конъюгация с глюкуронидами посредством УДФ-гликозилаз служит основным механизмом метаболизма, и кишечно-печеночной рециркуляцией можно объяснить тяжелые побочные эффекты и вариабельность фармакокинетики в плазме.
