Доксорубицин и даунорубицин широко используют в химиотерапии злокачественных опухолей: препараты занимают второе место после алкилирующих соединений. Доксорубицин эффективен при следующих опухолях:
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• острые лейкозы;
• рак молочной железы, легких, желудка и щитовидной железы;
• саркомы.
Доксорубицин используют для лечения солидных опухолей, тогда как при лейкозах иногда предпочитают даунорубицин, т.к. он вызывает менее выраженный мукозит (воспаление слизистых оболочек). Доксорубицин представляет собой пролекарство. Активный метаболит идарубицин эффективен при лейкозах и может быть применен с терапевтической целью в качестве монотерапии, поскольку его можно принимать перорально. Антрациклины обладают уникальной кардиотоксичностью. Все они являются хинонами, способными к продукции свободных радикалов. Свободные от радикалов хиноны вызывают перекисное окисление саркоплазматического ретикулума сердца, приводя к возникновению Са2+-зависимого некроза миокарда. Этот побочный эффект можно блокировать одновременным введением хелатора железа, дексразоксана. Эпирубицин менее кардиотоксичен, чем другие антрациклины, и его широко используют в Европе. Этот препарат особенно эффективен при раке молочной железы. Кардиотоксичность антрациклинов не зависит от дозы.
Антрациклины и антрацендионы включаются в ДНК и авидно связываются с ядерным хроматином, образуя тройной комплекс лекарства, включенного в ДНК, и топоизомеразой Тор II, что приводит к разрыву цепи ДНК. Опосредованный Тор II механизм, возможно, представляет собой наиболее важный молекулярный механизм действия.
Вторым цитотоксическим механизмом служит образование свободных радикалов, вызывающих посредством окисления-восстановления повреждение злокачественных клеток. Все антрациклины представляют собой хиноны, способные продуцировать свободные радикалы, повреждающие мембраны, белки и липиды. Глутатион и каталаза могут детоксифицировать свободнорадикальные хиноны, и отсутствие каталазы в ткани сердца служит основой внешне избирательной кардиотоксичности антрациклинов. Комплексы железа и антрациклина тесно связываются с клеточными мембранами, вызывая их спонтанное разрушение. Была описана активация пути с участием церамидсинтетазы, вызывающая апоптотическую клеточную гибель. Связь данного эффекта с благоприятным действием этих препаратов при лечении рака еще нельзя считать доказанной.
Механизмы резистентности к антрациклинам включают:
• отток препарата из клеток, опосредованный геном гликопротеина V-G?/mdr;
• изменение концентрации топоизомеразы II;
• наличие мутантной топоизомеразы II;
• повышение концентрации глутатиона;
• повышение активности глутатионпероксидазы (этот фермент детоксифицирует свободные радикалы);
• сниженние концентрации глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Антрациклины и антрацендионы в неионизированной форме пассивно диффундируют в клетки. При подкислении внеклеточной среды, что относится к общим свойствам солидных опухолей, препараты приобретают заряд, что предотвращает их диффузию в клетки. Длительный конечный период полувыведения доксорубицина, равный 30 час, предъявляет меньше требований к схеме дозировки. Длительная инфузия или еженедельное применение оказываются менее кардиотоксичными по сравнению с ежемесячными болюсными инъекциями. За исключением идарубицина, все антрациклины предназначены только для в/в введения. Доксорубицин является сильным радиосенсибилизатором. Гепарин связывает дауносаминосахар и повышает клиренс. Доксорубицин снижает клиренс паклитаксела.
