а) Структура и физиология. Ионопроводящая пора каналов IKur образована четырьмя α-субъединицами Kv1.5 (кодируемымиу KCNA5) и вспомогательными β-субъединицами Kvβ1.2, Kvβ1.3 и Kvβ2.1, контролирующими ток ионов через канал и интеграцию в плазматическую мембрану, а также кинетику активации и инактивации.
IKur быстро активируется при деполяризации во время плато и проявляет эффект внешнего выпрямительного тока. Особенность его в том, что он очень медленно деактивируется во время потенциала действия. Когда Kv1.5 экспрессируется совместно с β-субъединицей, инактивация ускоряется.
б) Функция. IKur является ведущим током задержанного выпрямления, отвечающим за реполяризацию предсердий человека. Он обнаруживается исключительно в предсердиях и является основой для гораздо более короткой продолжительности потенциала действия в них.
в) Регуляция. β-Адренергическая стимуляция усиливает IKur, тогда как α-адренергическая стимуляция ингибирует его. Эти эффекты, вероятно, опосредованы действием протеинкиназы А и протеинкиназы С. Деполяризация мембран и повышенные внеклеточные концентрации К+ снижают экспрессию Kv1.5.
Важно отметить, что цАМФ, механическое растяжение, гипертиреоз и препарат дексаметазон повышают экспрессию Kv1.5, тогда как внеклеточный ацидоз, фенилэфрин и гипотиреоз снижают ее.
Совместная экспрессия Kvβ1.3 и Kv1.5 влечет за собой быструю инактивацию, а следом и гиперполяризационный сдвиг кривой активации (т.е. субъединица Kvβ1.3 из запаздывающего внешнего выпрямителя с медленной инактивацией преобразует Kv1.5 в канал, способный инактивироваться и быстро, и медленно).
Полученные данные свидетельствуют о том, что модификация субъединиц Kvβ1.2 и Kvβ1.3 токов Kv1.5 происходит за счет фосфорилирования протеинкиназой С или родственной киназой.
Молекулярное строение сердечных K+-каналов. Указаны аминоконцы (N) и карбоксильные концы (С). (А) Управляемые напряжением (Кv), внутренний выпрямитель (Kir) и двухпористые α-субъединицы представляют собой интегральные мембранные белки с шестью, двумя и четырьмя межмембранными доменами. (Б) Эти α-субъединицы собираются в виде тетрамеров или димеров с образованием К+-селективных пор
г) Фармакология. IKur относительно нечувствителен к антиаритмическим препаратам III метансульфонилидной группы, но высокочувствителен к 4-аминопиридину. Селективное ингибирование IKur 4-аминопиридином увеличивает продолжительность потенциала действия в предсердиях человека.
Поскольку IKur специфичен для предсердий, каналы Kv1.5 являются перспективной мишенью для разработки новых, более безопасных антиаритмических препаратов, использующихся для профилактики фибрилляции предсердий, без побочного эффекта в виде удлинения интервала QT и без риска вызвать желудочковую аритмию.
Специалистами был проведен анализ эффективности нескольких селективных блокаторов IKur, в котором клиническая значимость этих «чистых» блокаторов IKur, как антиаритмических лекарственных средств, при фибрилляции предсердий не была доказана. Поскольку при фибрилляции предсердий функционирование Kv1.5 подавляется, положительный эффект от блокады IKur становится менее определенным.
Кроме того, поскольку Kv1.5 также экспрессируется в других органах (например, в головном мозге), изобретение новых препаратов, которые избирательно бы ингибировали каналы Kv1.5 сердца, остается приоритетной задачей для специалистов.
Вернакалант, блокатор IKur, продемонстрировал свою эффективность при экстренном купировании фибрилляции предсердий и был одобрен в Европе. Эффективность применения вернакаланта во время кардиоверсии при острой фибрилляции предсердий, вероятно, обусловлена многоканальной блокадой.
Вернакалант ингибирует два предсердно-специфических К+-канала (IKur и IKACh) при низкой концентрации и обладает способностью блокировать Ito и INa при его более высокой концентрации.
Хотя можно было бы ожидать, что селективный блок IKur специфически увеличивает продолжительность потенциала действия предсердий, такие эффекты не наблюдались у здоровых людей при физиологической частоте сокращения предсердий. Было показано, что имитация ингибирования IKur увеличивает высоту плато, приводя к дополнительной активации IKr и к отсутствию чистого изменения продолжительности потенциала действия.
Физиологически быстрая активация IKur в диапазоне положительных потенциалов после подъема значения потенциала действия может компенсировать деполяризацию ICaL и, следовательно, привести к менее положительной по значению потенциала действия фазе плато в кардиомиоцитах предсердий по сравнению с кардиомиоцитами желудочков.
И наоборот, блок IKur создает более выраженную шипо-куполообразную конфигурацию зубцов на ЭКГ и, следовательно, смещает потенциал действия в более положительный диапазон, в котором ICaL-активация усиливает приток Са2+ в систолу во время потенциала действия. Такой косвенный эффект на ICaL должен быть заимствован всеми блокаторами IKur что, как ожидается, приведет к положительному инотропному действию на предсердия.
д) Наследственные каналопатии. У лиц с наследственной фибрилляцией предсердий были зарегистрированы мутации KCNA5. Гетерологическое проявление этих мутаций было связано с полной потерей функции IKur (см. табл. 3). Отсутствие функций IKur может способствовать чрезмерному увеличению продолжительности потенциала действия предсердий с повышенным риском ранней постдеполяризации, что может вызвать и поддерживать фибрилляцию предсердий.
е) Приобретенные заболевания. Длительный период быстрой активации предсердий, как это происходит при фибрилляции предсердий, приводит к снижению IKur. Кроме того, при ишемии миокарда может нарушиться функция IKur. Есть данные о сниженном уровне Kv1.5 мРНК в эпикардиальной пограничной зоне сердца после инфаркта миокарда. Кроме того, ишемическое повреждение сердца нарушило нормальное расположение Kv1.5 во вставочных дисках.
