а) Строение и физиология. IKACh является результатом гетеротетрамерного комплекса из двух Kir3.1 (GIRK1, кодируется KCNJ3) и двух Kir3.4 (GIRK4 кодируется KCNJ5) α-субъединиц.
IKACh представляет собой активируемый рецептором канал Kir; он имеет крупные цитоплазматические домены, которые несут специфические сайты связывания для цитозольных эффекторов (G-белков). Канал приводит IKACh к ответу на стимуляцию мускариновых (М2) и аденозиновых (А1) рецепторов, связанных с G-белком.
Поскольку для стробирования канала необходим G-белок, Kir3.1/Kir3.4 считаются типом канала KG (отсюда термины GIRK1/GIRK4).
Сердечные IK1 и IKACh являются основными токами К+, демонстрирующими классическое сильное внутреннее выпрямление с деполяризацией мембран. Это уникальное свойство имеет решающее значение для их роли в сердечной возбудимости.
Молекулярное строение сердечных K+-каналов. Указаны аминоконцы (N) и карбоксильные концы (С). (А) Управляемые напряжением (Кv), внутренний выпрямитель (Kir) и двухпористые α-субъединицы представляют собой интегральные мембранные белки с шестью, двумя и четырьмя межмембранными доменами. (Б) Эти α-субъединицы собираются в виде тетрамеров или димеров с образованием К+-селективных пор
б) Функция. IKACh обычно имеет противоположное распределение по сравнению с IK1. IKACh более выражен в тканях предсердий, а также в синусовом, атриовентрикулярном узлах и в основном отсутствует в желудочках. Региональное распределение IKACh внутри предсердий и между ними также неоднородно.
IKACh опосредует вагусные влияния на синусовую скорость и реполяризацию предсердий, а также проводимость в клетках атриовентрикулярного узла. Активация IKACh ацетилхолином гиперполяризует Em и сокращает продолжительность потенциала действия.
Эти эффекты приводят к замедлению деполяризации фазы 4, снижению скорости спонтанного возбуждения клеток водителя ритма синусового узла и замедлению атриовентрикулярной проводимости. Эти эффекты объясняют, почему вагусные маневры или внутривенное введение аденозина могут прекратить реципрокную наджелудочковую тахикардию с помощью атриовентрикулярного узла.
в) Регуляция. Вагусная стимуляция вызывает неравномерное укорочение длительности потенциала действия предсердий и рефрактерности, опосредованное активацией IKACh, эффект, который может способствовать хронизации фибрилляции предсердий.
IKACh также усиливается пуринергической стимуляцией. Адренергическая стимуляция через β1-рецептор-опосредованную сигнализацию увеличивает амплитуду конститутивно активного тока, тогда как α1a-стамуляция уменьшает IKACh.
Предсердный IKACh ингибируется растяжением мембраны, возможно, служа механоэлектрическим путем обратной связи, свойством, присущим субъединице Kir3.4.
г) Фармакология. Активность IKACh может стимулироваться внутриклеточным АТФ, PIP2, ЕТА эндотелином, А-опиоидом и α2-адренергическими агонистами. Агонисты рецептора α1-аденозина стимулируют IKACh, тогда как метилксантины, такие как теофиллин и аминофиллин, антагонизируют эффекты аденозина.
Дипиридамол продлевает действие аденозина, нарушая действие клеточного мембранного транспортера аденозина.
IKACh ингибируется несколькими антиаритмическими препаратами, включая амиодарон, дронедарон, дофетилид, ибутилид, соталол, терикалант, дизопирамид, прокаинамид, флекаинид и пропафенон. Дизопирамид и прокаинамид в основном блокируют мускариновые рецепторы, тогда как флекаинид и пропафенон действуют как блокаторы открытых ионных каналов.
Блокада IKACh дронедароном примерно в 100 раз сильнее, чем блокада с помощью амиодарона.
IKACh рассматривается как предсердно-селективная лекарственная мишень. Мощное блокирующее свойство IKACh может иметь особое терапевтическое значение для лечения фибрилляции предсердий, т.к. IKACh играет заметную роль в вагусно-индуцированной фибрилляции предсердий и, как было показано, конститутивно активен при хронической фибрилляции предсердий.
Фактически, несколько новых соединений, нацеленных на IKACh, в настоящее время рассматриваются в доклинических и клинических исследованиях в качестве препаратов для лечения фибрилляции предсердий. Ингибирование IKACh в условиях фибрилляции предсердий потенциально может привести к пропорционально большему увеличению длительности потенциала действия, чем в контролируемых условиях, и даже может прекратить экспериментальные предсердные тахиаритмии и фибрилляции предсердий без желудочковых побочных эффектов.
д) Наследственные каналопатии. LQT13 вызывается мутациями потери функции в гене KCNJ5. Мутация KCNJ5 оказывает доминантно-негативное воздействие на комплексы каналов Kir3.1/Kir3.4, нарушая мембранное нацеливание и стабильность Kir3.4.
е) Приобретенные заболевания. Данные свидетельствуют о том, что конститутивно активные каналы IKACh развиваются во время фибрилляции предсердий как часть процессов электрического ремоделирования (т.е. эти каналы активируются, несмотря на отсутствие стимулирующего их ацетилхолина).
Это увеличение функционально несвязанного IKACh при фибрилляциях предсердий человека, возможно, является результатом повышенного фосфорилирования каналов Kir3 с помощью протеинкиназы С или снижения активности ингибирующих субъединиц Gαi-3. Конститутивно активный IKACh может гиперполяризовать мембрану и, следовательно, способствовать связанному с фибрилляцией предсердий электрическому ремоделированию и сохранению фибрилляции путем стабилизации якорных элементов.
Поэтому избирательное нацеливание только на конститутивно активные каналы IKACh может сохранить физиологическую стимуляцию блуждающими нервами и может служить перспективной мишенью для лекарств, связанных с ремоделированием ионных каналов.
