Иммуносупрессия после трансплантации поджелудочной железы. Принципы
Большое значение в успешном исходе трансплантации поджелудочной железы приобретают послеоперационная терапия и мониторинг, в частности, профилактика инфекции и тромбоза, а также оценка состояния пересаженного панкреатодуоденального комплекса. Большинство хирургов во время операции и в течение 2—5 последующих суток в целях профилактики системно применяют антибиотики широкого спектра действия. Кроме того, используется весь арсенал антикоагуляционных и дезагреационных препаратов для снижения риска образования сосудистых тромбозов. Рекомендуются внутривенные инфузии реополиглюкина или его аналогов в течение нескольких дней с последующим приемом дезагрегантов. Для оценки внешнесекреторной деятельности ТПЖ систематически контролируется содержание глюкозы и уровень амилазы в сыворотке крови. Во многих клиниках используется динамическое измерение уровня С-пептида для оценки выработки инсулина трансплантатом.
Если трансплантация выполнена по BD-технологии, экскрецию амилазы определяют по ее уровню в моче. Если панкреатический сок в раннем периоде после ED-операции временно дренируется с помощью катетера наружу, содержание амилазы и воспалительных клеток измеряют непосредственно в пробах экзогенного секрета.
При дренированной брюшной полости следует ежедневно измерять активность амилазы в выделениях, поскольку к повышению уровня амилазы может привести просачивание панкреатического сока через швы в области дуоденоеюнального анастомоза.
Как правило, спустя несколько часов после реваскуляризации трансплантата достигается состояние эугликемии, и инсулинотерапия может быть прекращена. Однако иногда в первые дни и даже недели гипергликемия сохраняется, что требует применения экзогенного инсулина. Такая реакция может быть вызвана ишемическим повреждением трансплантата и отягощена внутривенными инфузиями глюкозы в раннем послеоперационном периоде.
Необходимость угнетения экзокринной функции ТПЖ также требует применения дополнительных лекарственных препаратов. Для этого используют системное или эндолимфатическое введение реципиенту ингибиторов протеолитических ферментов, что позволяет нормализовать уровень альфа-амилазы у большинства больных.
Иммуносупрессивная терапия в целом аналогична использующейся при изолированной трансплантации почек. Для индукционной иммуносупрессии широко используются антилимфоцитарные антитела. Обычно антитела назначаются внутривенно, во время или сразу по окончании оперативного вмешательства, что позволяет отсрочить использование потенциально нефротоксичных иммуносупрессантов. Как правило, курс индукционной иммуносупрессии антилимфоцитарными препаратами продолжается 5—14 дней. Первое введение антител нередко сопровождается явлениями лихорадки, озноба, тахикардии, желудочно-кишечных расстройств, бронхоспазма или нестабильностью системной гемодинамики.
Относительно недавно получили широкое распространение новые моноклональные антитела пролонгированного действия: даклизумаб (Zenapax) и базиликсимаб (Simulect), напрямую ингибирующие рецепторы к интерлейкину-2.
До середины 1990-х гг.основным препаратом, применявшимся практически у всех реципиентов поджелудочной железы наряду с антиметаболитами и гормонами, был циклоспорин. Однако все больше специалистов, начиная с 1994 г, при выборе препарата, ингибирующего кальциневрин, отдают предпочтение такролимусу (FK-506, Tacrolimus, Prograf). Это высокоспецифичный иммуносупрессант, обратимо ингибирующий кальциневрин Т-лимфоцитов, в результате чего прерывается транскрипция интерлейкина-2 в ядре клетки и предотвращается Т-клеточная активация. Кроме надежного иммуносупрессивного эффекта, препарат снижает необходимость в глюкокортикоидах, что позволяет через некоторое время полностью прекратить стероидную терапию. Кроме того, у препарата меньший в сравнении с циклоспорином нефротоксический эффект.
Основной недостаток препарата — его диабетогенность. Однако в результате постепенного снижения дозировки более чем у 80% больных, страдающих посттрансплантационным сахарным диабетом (ПТСД), удается добиться регресса нарушений углеводного обмена.
Достоинства Prograf (лучший иммуносупрессивный профиль и антиаутоиммунные свойства), по мнению большинства специалистов, превосходят его недостатки. Концентрации такролимуса в крови на уровне 8—15 нг/мл (адекватная иммуносупрессия) значительно снижает частоту развития ПТСД, особенно после отмены стероидной терапии.
В отличие от антиметаболита азатиоприна микофенолат мофетил (MMF, Cellcept, Mysept) и микофеноловая кислота (Майфортик) более сильные и специфичные иммуносупрессивные агенты и чаще используются при лечении реакций отторжения. Их применение уменьшает частоту и выраженность отторжения почечного трансплантата при SKPT по результатам пункционных биопсий, а также частоту гормонорезистентных кризов. Частота обнаружения бактериальных, вирусных и грибковых инфекций при применении препаратов микофеноловой кислоты не превышает таковые при использовании азатиоприна. Несмотря на гастроинтестинальную и миелотоксичность, в схемах иммуносупрессии после трансплантации поджелудочной железы в настоящее время они получили повсеместное распространение.
После пересадки поджелудочной железы проведение постоянной стероидной терапии сопровождается гипертензией, гиперхолестеринемией и инсулинорезистентностью.
С появлением новых мощных иммуносупрессивных препаратов, FK-506 и MMF, возрос клинический интерес к ранней редукции или полной отмене стероидной терапии. Недавние исследования показали, что у 50—70% реципиентов возможно полностью отказаться от приема стероидов, если в схеме супрессии присутствует такролимус. Они же свидетельствуют о прекрасной выживаемости трансплантатов и пациентов после отмены глюкокортикоидов.
Несмотря на то что рапамицин (Rapamune, Sirolimus), некальциневриновый ингибитор Т- и В-клеточного ответа на аллоантигенную презентацию, в последние годы успешно применяется при пересадках печени и почки, опыт его применения в трансплантации ПЖ до сих пор невелик. Однако результаты 10-месячного наблюдения за больными, получавшими в посттрансплантационном периоде лечение низкими дозами такролимуса и рапамицина, показывали 100% выживаемость как реципиента, так и трансплантированного ПДК. Несмотря на малое количество наблюдений, достоинства препарата — синергизм с СуА и такролимусом, возможность без снижения эффективности имуносупрессии уменьшить (при одновременном применении с рапамуном) их дозировку и, значит, токсичность — позволяют видеть отчетливые перспективы его широкого клинического применения в дальнейшем.
