Тиреотоксикоз — клинический синдром, развивающийся в результате воздействия избыточного уровня циркулирующих тиреоидных гормонов на ткани (табл. 5). Распространенность этого синдрома — 1:2000 взрослых. Синдром развивается у 2% женщин в течение их жизни.
а) Патофизиология. Термином «тиреотоксикоз» обозначают любое состояние, при котором ↑ уровни гормонов ЩЖ, независимо от того, связано ли это с повышенной секрецией гормонов ЩЖ или с другой причиной (например, при поступлении тиреоидных гормонов извне).
Термином «гипертиреоз» обозначают тиреотоксикоз, обусловленный избыточной продукцией гормонов самой ЩЖ, независимо от того, связано ли это со стимуляцией ТТГ или с автономной секрецией гормонов (см. табл. 5). Болезнь Грейвса (наиболее распространенная причина гипертиреоза) возникает при активации рецептора ТТГ аутоАТл, связывающимися с ним.
Избыточные уровни ТТГ приводят к гипертиреозу у пациентов с редко встречающимися аденомами гипофиза, секретирующими ТТГ. ХГЧ, гликопротеин, обладающий высокой степенью сходства с ТТГ, может вызывать гестационный транзиторный тиреотоксикоз. Такое состояние возникает при ↑ уровня ХГЧ, например на фоне неукротимой рвоты беременных или хориокарциномы.
При редко встречающемся синдроме семейного гестационного тиреотоксикоза, наоборот, мутантные рецепторы ТТГ могут обладать более выраженным сродством к ХГЧ.
Автономная продукция гормонов ЩЖ развивается, когда тироциты функционируют независимо от активации рецепторов ТТГ. Такой феномен наблюдают при доброкачественной функционирующей аденоме ЩЖ или в период роста множественных автономно функционирующих узлов при многоузловом токсическом зобе. В редких случаях при высокодифференцированном раке ЩЖ имеются функционирующие метастазы.
При некоторых токсических аденомах возникновение соматических мутаций в гене рецептора ТТГ и, реже, активация мутаций в Gs-α гене приводят к конститутивной активации. У пациентов, ЩЖ которых склонна к автономному функционированию, воздействие избыточных количеств йода в форме амиодарона или йодсодержащих контрастных ЛП может спровоцировать гипертиреоз (так называемый феномен Йод-Базедов).
Наиболее распространенная причина тиреотоксикоза без гипертиреоза — различные формы транзиторного тиреоидита. При этих состояниях воспалительный процесс в ЩЖ приводит к высвобождению избыточных количеств тиреоидного гормона из депо (раздел о тиреоидите приведен ниже).
В качестве примера можно привести подострый тиреоидит (который может провоцироваться вирусной инфекцией), острый или гнойный тиреоидит (вызванный бактериальной или грибковой инфекцией), лучевой тиреоидит и медикаментозно-индуцированный тиреоидит (например, на фоне применения амиодарона).
Если тиреоидит развивается после родов, его называют послеродовым тиреоидитом. Тиреоидит, возникающий у мужчин или у женщин вне связи с родами, называют «тихим», или безболевым. В редких случаях избыточные количества тиреоидного гормона могут секретироваться эктопической тканью ЩЖ, которая может располагаться от средостения до основания языка, или гетеротопической тканью ЩЖ в тератоме яичника (это состояние известно как струма яичников).
Кроме того, тиреотоксикоз может развиваться при избыточном поступлении гормона ЩЖ извне. Чаще всего это наблюдается при назначении избыточных доз ЛП гормона ЩЖ, но в редких случаях может быть связано с преднамеренным или случайным применением избыточных доз ЛП без ведома врача. Последнее может встречаться при наличии тиреоидных гормонов в составе безрецептурных БАД.
б) Клинические проявления. Симптомы и признаки. Классические симптомы тиреотоксикоза: тревожность, возбудимость, бессонница, слабость, ↓ МТ, несмотря на повышенный аппетит, непереносимость жары, тремор, учащенное сердцебиение и ↑ частоты дефекаций. У некоторых пациентов отмечаются боли в ГК, одышка при ФН и даже периодический паралич.
Объективные признаки тиреотоксикоза включают тахикардию в покое, систолическую АГ с высоким пульсовым давлением, теплую влажную бархатистую кожу, онихолизис (отделение ногтей от ногтевого ложа) и пристальный взгляд с симптомом Грефе (наличие видимого участка склеры между верхним веком и верхним краем радужки при взгляде вниз). Часто выслушивается систолический шум над поверхностью ЩЖ.
Верхушечный толчок может быть усиленным и сопровождаться быстрым подъемом пульсовой волны на сонных артериях. Могут наблюдаться такие неврологические признаки, как беспокойность, нетерпеливость, речевой напор, тремор кистей, слабость проксимальных мышц, оживленные миотатические (глубокие) рефлексы. У пожилых пациентов может отмечаться апатический тиреотоксикоз, характеризующийся ↓ МТ или ФП при отсутствии объективных и субъективных симптомов.
Некоторые клинические признаки указывают на определенную причину заболевания. При болезни Грейвса железа диффузно ↑, имеет гладкие или слегка дольчатые контуры. При пальпации может определяться сосудистое дрожание, а при аускультации — шум. Эндокринная офтальмопатия (офтальмопатия Грейвса) и инфильтративная дермопатия также наблюдаются только при болезни Грейвса. При многоузловом токсическом зобе можно обнаружить один иди несколько отдельных узлов.
При подостром тиреоидите ЩЖ чрезвычайно болезненна при пальпации, плотная и, как правило, умеренно ↑. Недавняя беременность в анамнезе указывает на возможный послеродовой тиреоидит. Применение амиодарона, других йодсодержащих соединений, интерферона-α, ингибитора тирозинкиназы сорафениба или ЛП гормонов ЩЖ указывает на тиреотоксикоз, вызванный перечисленными ЛП.
в) Диагностика. Лабораторные показатели. Иногда у пациентов имеется несколько субъективных или объективных симптомов тиреотоксикоза, а результаты рутинных лабораторных исследований позволяют предположить наличие тиреотоксикоза. У пациентов с тиреотоксикозом может отмечаться гиперкальциемия или гиперкальциурия, повышенный уровень ЩФ, умеренно повышенные уровни аминотрансферазы и низкие или сниженные уровни общего ХС и ХС ЛПНП.
Если определяют уровни глобулина, связывающего половые гормоны, ферритина и АПФ, то они часто бывают повышенными. На ЭКГ, как правило, обнаруживают синусовую тахикардию или предсердную тахиаритмию, в частности ФП в сочетании с высокой частотой сокращений желудочков. При тяжелом тиреотоксикозе на рентгенограмме органов ГК можно обнаружить кардиомегалию и признаки СН с высоким сердечным выбросом.
Диагноз устанавливают на основании повышенного уровня свободного Т4 в сочетании с низким уровнем ТТГ (рис. 1). Но у пациентов с ТТГ-секретирующими опухолями гипофиза или с изолированной резистентностью гипофиза к тиреоидным гормонам уровни ТТГ не ↓. Уровни свободных Т4 и Т3 определяют тяжесть тиреотоксикоза и могут указывать на его причину. Если повышен уровень только одного из гормонов (свободного Т4 или Т3), то используют термин «Т4-токсикоз» или «Т3-токсикоз».
Рисунок 1. Лабораторные исследования при подозрении на тиреотоксикоз. ТТГ — тиреотропный гормон
При сниженном уровне ТТГ и нормальных уровнях свободных Т4 и Т3 у пациента диагностируется субклинический тиреотоксикоз.
г) Болезнь Грейвса как причина тиреотоксикоза. Болезнь Грейвса — аутоиммунная форма гипертиреоза, сопровождающаяся офтальмопатией у 30% пациентов, дермопатией (также называемой претибиальной микседемой) у 1-3% пациентов и акропатией (симптом барабанных палочек) у 0,1% пациентов. У женщин болезнь Грейвса встречается в 3-4 раза чаще, чем у мужчин. В течение жизни она развивается у 1 из 50 женщин. Болезнь Грейвса может проявляться в любом возрасте, но чаще всего она манифестирует в возрасте 30-60 лет.
1. Патофизиология. Гипертиреоз при болезни Грейвса развивается в результате продукции тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов, которые связываются с рецептором ТТГ и активируют его, способствуя росту ЩЖ, а также синтезу и секреции тиреоидных гормонов. АТл, стимулирующие рецептор ТТГ, имеются более чем у 95% пациентов, тогда как АТл к тиреопероксидазе и АТл к тиреоглобулину обнаруживаются у 50% пациентов.
Хотя этиология заболевания неизвестна, более высокая частота встречаемости у однояйцевых близнецов и родственников первой линии указывает на наличие генетической предрасположенности. Развитию болезни Грейвса могут способствовать такие факторы, как женский пол, курение сигарет и употребление с пищей больших количеств йода, стрессовые события в жизни, инфекции, в частности Yersinia enterocolitica.
2. Клинические проявления. Кроме тиреотоксикоза, у пациентов, как правило, обнаруживается диффузно увеличенная ЩЖ с гладкой поверхностью, мягкоэластической консистенции, определяется пирамидная доля и сосудистое дрожание или выслушивается шум над ЩЖ. Эндокринная офтальмопатия развивается, как правило, в течение 6 мес до или после диагностирования гипертиреоза, но может развиваться задолго до или через продолжительное время после первых проявлений заболевания.
В редких случаях у пациентов могут быть типичные признаки эндокринной офтальмопатии без лабораторных признаков гипертиреоза (эутиреоидная болезнь Грейвса).
2.1 Офтальмопатия Грейвса. Офтальмопатия Грейвса характеризуется проптозом (называемом также экзофтальмом), который сопровождается воспалением и отеком клетчатки глазницы и экстраокулярных (глазодвительных) мышц, ретракцией, периорбитальным отеком, отеком конъюнктивы, а также инъекцией эписклеральных сосудов. Офтальмопатия намного чаще развивается у пациентов, долгое время страдающих болезнью Грейвса, и у курящих пациентов.
Как правило, пациенты с офтальмопатией Грейвса отмечают изменение внешнего вида глаз, сухость и раздражение глаз, ощущение инородного тела и повышенное слезотечение. При более тяжелой степени заболевания могут развиваться кератит с изъязвлением роговицы, диплопия и нечеткость зрения. При физикальном обследовании у пациентов может отмечаться пристальный взгляд, при взгляде вниз может быть виден ободок склеры между верхним веком и верхним краем радужки (симптом Грефе), воспаление конъюнктивы, периорбитальный отек, нарушения цветового зрения, нарушение остроты зрения и даже парез взора (рис. 2).
Рисунок 2. Офтальмопатия Грейвса. А. Женщина 59 лет с выраженным проптозом, умеренным отеком и эритемой с умеренной ретракцией век, затрагивающими все четыре века. Имеются явный хемоз конъюнктивы (отек) и эритема, а также отек слезного мясца обоих глаз, пролапс слезного мясца правого глаза. В. Женщина 40 лет с выраженным проптозом, минимальной инъекцией сосудов склер обоих глаз, а также хемозом и легкой эритемой век. При осмотре с помощью щелевой лампы у пациентки обнаружен также умеренный верхний лимбический керотоконъюнктивит
У пациентов может развиваться диплопия и, в редких случаях, компрессия зрительного нерва, которая может угрожать зрению и требует оказания неотложной офтальмологической помощи.
Точную степень проптоза можно определить с помощью экзофтальмометра. С целью подсчета и количественного определения распространенности и активности заболевания разработаны такие клинические инструменты, как шкала клинической активности. КТ, МРТ или УЗИ глазницы позволяют подтвердить диагноз и провести ДД с другими причинами двухстороннего или одностороннего проптоза, в том числе с миозитом и опухолями орбиты соответственно.
2.2 Дермопатия и акропатия Грейвса. Инфильтративная дермопатия, или претибиальная микседема, для которой, как правило, не характерно образование ямок при надавливании, редко обнаруживается при физикальном обследовании. Это состояние развивается в результате отложения гликозаминогликанов в дерме и сопутствующей пролиферации фибробластов. У людей, страдающих такой патологией, почти всегда одновременно наблюдается офтальмопатия.
Инфильтративная дермопатия представляет собой умеренно зудящее утолщение кожи, напоминающее кожуру апельсина. Больше всего это утолщение заметно на передней поверхности голеней и других участках, подвергающихся повторным травмам и повышенному интрадермальному давлению, в том числе на тыльной поверхности стоп и пальцев, разгибательной поверхности локтевых суставов. Диагноз можно подтвердить биопсией кожи. При клиническом осмотре тиреоидная акропатия напоминает симптом барабанных палочек при сердечно-легочной патологии.
3. Прогноз. При отсутствии лечения болезнь Грейвса персистирует и прогрессирует, но почти у 25% пациентов отмечают спонтанную ремиссию. Возможность ремиссии связана, по-видимому, с ↓ титра АТл, стимулирующих рецептор ТТГ.
д) Токсическая аденома. Токсическая аденома почти всегда представляет собой доброкачественное новообразование, автономно синтезирующее и секретирующее избыточные количества гормона ЩЖ независимо от стимуляции ТТГ. В большинстве случаев аденомы обнаруживаются при пальпации в тот период, когда проявляются явным тиреотоксикозом. Некоторые из них вызываются мутациями в соматических генах, которые конститутивно активируют рецептор ТТГ.
При отсутствии лечения гипертиреоз персистирует, за исключением редких случаев спонтанных геморрагических инфарктов.
е) Многоузловой токсический зоб. Многоузловой токсический зоб состоит из множества узлов, которые автономно синтезируют и секретируют избыточные количества гормонов ЩЖ. При пальпации зоба, как правило, ощущается множество узлов, но размер зоба бывает трудно оценить в связи с тем, что он распространяется за грудину. С возрастом распространенность многоузлового токсического зоба ↑.
У некоторых пациентов с ранее существующим многоузловым зобом и эутиреозом введение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ может спровоцировать гиперфункцию ранее нефункционировавших узлов и привести к развитию тиреотоксикоза.
ж) ТТГ-секретирующая аденома гипофиза. На ТТГ-секретирующую аденому гипофиза приходится <1% всех функционирующих опухолей гипофиза. У пациентов отмечаются типичные клинические проявления тиреотоксикоза, но при этом также отмечаются, как правило, субъективные и объективные симптомы, обусловленные избыточной секрецией других гормонов переднего гипофиза (гормона роста, пролактина или АКТГ) или пангипопитуитаризмом.
На мысли об этом состоянии, как правило, наводит отсутствие ↓ уровня ТТГ у пациента с тиреотоксикозом. Диагноз можно подтвердить повышенным уровнем α-субъединицы гипофизарного гликопротеина в сочетании с объемным образованием турецкого седла на сканах гипофиза.
з) Дифференциальная диагностика при тиреотоксикозе. Методы лечения тиреотоксикоза зависят от конкретной причины. При болезни Грейвса и узловом токсическом зобе показатели соотношения Т3 и свободного Т4 сыворотки превышают нормальные. Это связано с относительным ↑ секреции Т3.
При различных формах тиреоидита соотношение Т3 и свободного Т4, напротив, ниже нормы, поскольку на уровень циркулирующих гормонов влияет высвобождение гормонов ЩЖ из хранилищ, а в хранилищах содержится больше Т4, чем Т3. При йод-индуцированном гипертиреозе соотношение Т3 и свободного Т4 также ниже нормы.
Наличие АТл к рецептору ТТГ патогномонично для болезни Грейвса. Присутствие этих АТл исключает другую этиологию тиреотоксикоза. У пациентов с явными стигмами болезни Грейвса (например, с офтальмопатией, дермопатией) необязательно определение АТл к рецептору ТТГ. Но при отсутствии явных клинических признаков такое исследование может быть очень полезным.
При УЗИ ЩЖ можно обнаружить единичные или множественные узлы. При допплеровском исследовании для болезни Грейвса характерно усиление кровотока в ЩЖ, а при тиреоидите кровоток нормальный. Характер захвата и распределения радиофармпрепарата при радиосцинтиграфии позволяет установить окончательный диагноз (табл. 6). Загрудинный зоб можно обнаружить по РОГК и КТ.
Видео гормоны щитовидной железы в норме и при болезни
