Для того чтобы выбрать наиболее эффективную схему терапии тиреотоксикоза, необходимо понимать, какой патофизиологический процесс лежит в основе заболевания и какова естественная динамика этого процесса. Например, при многоузловом токсическом зобе не бывает ремиссий. Это заболевание требует радикального лечения радиоактивным йодом или хирургическими методами.
Безболевой и подострый тиреоидит регрессирует спонтанно и требует только выжидательной тактики и симптоматического лечения (см. далее). При болезни Грейвса симптоматическая терапия временно улучшает состояние пациентов во время первичной терапии антитиреоидными ЛП, радиоактивным йодом или тотальной тиреоидэктомии (табл. 7).
а) Симптоматическая терапия: β-адреноблокаторы. β-Адреноблокаторы, смягчающие симпатомиметические проявления тиреотоксикоза независимо от причины, нередко могут быстро нивелировать тремор, тревожность и приступы сердцебиения. Но β-адреноблокаторы не влияют на другие клинические признаки тиреотоксикоза (в том числе на утомляемость, ↓ МТ и непереносимость жары).
У пациентов с тиреотоксикозом и выраженной синусовой тахикардией или ФП с тахисистолией β-адреноблокаторы можно применять в качестве ЛП, контролирующих ЧСС. Пропранолол в высоких дозах также частично ингибирует конверсию Т4 в Т3 за пределами ЩЖ, так что его применение может значительно облегчить состояние пациентов с тяжелым тиреотоксикозом.
Применение пропранолола можно начинать с дозы 20-40 мг Q8H, а затем титровать, пока не будет достигнут контроль симптомов. МаксСД - 240 мг (РФ: 320 мг). Можно также применять пропранолол с замедленным высвобождением или β-адреноблокаторы длительного действия, например метопролол и атенолол. Соблюдать осторожность при назначении β-адреноблокаторов пациентам с БА, ХОБЛ, феноменом Рейно или СН.
Эсмолол - ЛП короткого действия для парентерального введения. Его используют при экстренной необходимости для контроля ЧСС при тиреотоксической СН. Блокаторы кальциевых каналов, например дилтиазем, можно применять для контроля ЧСС у пациентов, которым противопоказаны β-адреноблокаторы.
β-Адреноблокатор может быть единственным ЛП, необходимым пациентам с преходящим тиреотоксикозом (при подостром тиреоидите, безболевом тиреоидите или интоксикации экзогенным гормоном ЩЖ). При болезни Грейвса и токсическом узловом зобе p-адреноблокаторы можно рассматривать в качестве временного средства, быстро облегчающего состояние пациентов до того, как основной метод лечения (например, антитиреоидные ЛП, терапия радиоактивным йодом или радикальная операция) приведет к ↓ уровней гормонов ЩЖ.
б) Антитиреоидные препараты. Тиамазол, карбимазол и пропилтиоурацил подавляют биосинтез гормона ЩЖ путем конкурентного ингибирования органификации йода и попарного соединения молекул йодтирозина. Пропилтиоурацил, в отличие от метимазола или карбимазола, ингибирует конверсию Т4 в Т3 в периферических тканях. Указанные ЛП применяются для лечения тиреотоксикоза, вызванного чрезмерной продукцией гормонов ЩЖ.
Поскольку тионамиды блокируют синтез только вновь образующегося гормона ЩЖ, для наступления полного эффекта должны исчерпаться запасы уже имеющегося тиреоидного гормона. У пациентов с болезнью Грейвса или многоузловым токсическим зобом на это может уйти от 3 до 8 нед. Хотя антитиреоидные ЛП позволяют длительно контролировать гипертиреоз, лучше всего применять их в тех случаях, когда возможна ремиссия заболевания, например при болезни Грейвса или когда необходимо ↓ выраженность тиреотоксикоза перед проведением радиойодтерапии или операции.
Из всех антитиреоидных ЛП чаще всего используют тиамазол. При гипертиреозе легкой или средней степени тяжести стартовая доза тиамазола составляет, как правило, 5-10 мг/сут, если уровень свободного Т4 соответствует верхней границе нормы или превышает ее в 1,5 раза; 10-20 мг/сут, если уровень свободного Т4 превышает верхнюю границу нормы в 1,5-2 раза; и 30-40 мг/сут, если уровень свободного Т4 превышает верхнюю границу нормы в 2-3 раза. Дозу можно повысить до 120 мг/сут* PRN.
P.S. * Максимальные дозы в КР РФ не приведены.
Пропилтиоурацил в связи с гепатотоксичностью - ЛП второй линии. Этот ЛП можно применять при болезни Грейвса в первом триместре беременности, а также при тиреотоксическом кризе (поскольку он блокирует конверсию Т4 в Т3) или при непереносимости тиамазола.
Длительную медикаментозную терапию обычно выбирают для тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью достигнут ремиссии (определяется как поддержание эутиреоидного статуса в течение года после отмены тиамазола), то есть для пациентов с биохимическими признаками гипертиреоза легкой степени, с небольшим объемом ЩЖ, с низкими уровнями АТл к рецептору ТТГ и без активной офтальмопатии.
У пациентов, получающих антитиреоидные ЛП, в период титрования дозы необходимо контролировать функцию ЩЖ 1 р/3-12 нед. У многих пациентов отмечаются незначительные побочные эффекты (лихорадка, сыпь, зуд и артралгии). Агранулоцитоз развивается у ~0,2% пациентов, как правило, в первые 90 дней. При лекарственно-индуцированной гепатотоксичности (от 1/1000 до 1/10 000) может потребоваться трансплантация печени.
В связи с невозможностью прогнозирования этих тяжелых нежелательных реакций и относительной внезапностью их возникновения контроль ОАК и функции печени, как правило, не рекомендуют. Впрочем, пациентам нужно рекомендовать, предпочтительно в письменной форме, обратиться за МП в случае появления высокой ТТ, фарингита, желтухи или боли в животе.
РФ: Перед началом тиреостатической терапии рекомендуется определение исходной развернутой гемограммы с подсчетом процентного содержания пяти типов лейкоцитов, а также печеночного профиля, включая билирубин и трансаминазы (уровень А). У всех пациентов, получающих тиреостатики при фебрильных состояниях и при фарингите, ангине, необходимо определять уровень лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Рутинное периодическое определение уровня лейкоцитов не рекомендуется (уровень В).
Пациент должен быть предупрежден о побочных эффектах тиреостатических ЛП и необходимости без промедления обратиться к лечащему врачу при появлении зудящей сыпи, желтухи (пожелтения кожных покровов), ахолического кала или потемнения мочи, артралгии, болей в животе, тошноты, лихорадки или фарингита. До начала медикаментозной терапии и при каждом последующем визите пациент должен быть оповещен о том, что он должен незамедлительно прекратить прием ЛП и обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут быть связаны с наличием агранулоцитоза (лихорадка) или повреждением печени.
Функция печени должна быть определена у пациентов, принимающих пропилтиоурацил, испытывающих зудящую сыпь, желтуху, обесцвеченный стул или потемнение мочи, артралгию, боль в животе, потерю аппетита и тошноту**.
P.S. ** Трошина Е.А. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению токсического зоба // Проблемы эндокринологии. 2014. Т. 60, № 6. С. 67-77.
в) Терапия радиоактивным йодом. После приема внутрь радиоактивный йод (131I) концентрируется в ЩЖ. Там он разрушает ткани ЩЖ, и так достигается эффективный контроль тиреотоксикоза, как правило, в течение 1-2 мес. Хотя дозу можно рассчитать на основании показателей фракционного поглощении радиоактивного йода по данным радиосцинтиграфии, а также размера ЩЖ, при использовании различных фиксированных доз показатели излечения сопоставимы и составляют ~75%.
Наиболее распространенный побочный эффект применения радиоактивного йода - преходящее обострение тиреотоксикоза. Этот побочные эффект может развиться в первые недели терапии в результате радиационного тиреоидита и через 1-3 мес после начала терапии в связи с ухудшением болезни Грейвса, обусловленным повышением уровней АТл к рецептору ТТГ. После проведения радиойодтерапии функцию ЩЖ оценивают каждые 4-8 нед. У некоторых пациентов может развиваться преходящий гипотиреоз легкой степени с последующим рецидивом гипертиреоза. Постабляционный гипотиреоз развивается у ~50% пациентов в первые 6-12 мес.
Необходимо до конца жизни контролировать функцию ЩЖ, поскольку у пациентов, достигших эутиреоза или гипертиреоза легкой степени, через год развивается постабляционный гипотиреоз с вероятностью ~3% в год. У пациентов с единичными автономными узлами или узловым токсическим зобом риск постабляционного гипотиреоза намного ниже. Это объясняется тем, что нормальная ткань, расположенная вокруг узла, не концентрирует йод из-за пониженного уровня ТТГ.
Уровень свободного Т4 ниже нормального диапазона значений в сочетании с постоянно низкими значениями ТТГ также сигнализирует о развитии гипотиреоза, поскольку восстановление тиротрофов после первичного гипертиреоза может затянуться. Своевременно начатое лечение гипотиреоза может остановить ухудшение офтальмопатии Грейвса.
При болезни Грейвса радиойодтерапия может усугубить ранее существовавшую эндокринную офтальмопатию, поэтому лечение радиоактивным йодом противопоказано пациентам с активным течением офтальмопатии средней или тяжелой степени. У пациентов с офтальмопатией легкой степени обострений можно избежать, назначив ГКС (например, преднизон 40 мг/сут) на период терапии и еще 2-3 мес после окончания терапии.
РФ. При активной эндокринной офтальмопатии (CAS = 3,4) после терапии 131I провести курс терапии ГКС (в дозе 0,3-0,5 мг/кг в сутки преднизолона ежедневно) в течение 1-3 дней с постепенным ↓ дозы (в течение 2 мес) и последующей отменой ЛП (уровень A-la). При неактивной эндокринной офтальмопатии после терапии 131I курс ГКС не проводится, особенно при отсутствии гипотиреоза (уровень В-IIb) и других факторов риска прогрессирования эндокринной офтальмопатии (курение) (уровень C-IV).
Пациентам с тяжелым течением эндокринной офтальмопатии и угрозой потери зрения проведение радиойодтерапии противопоказано (уровень B-III). Следует отметить, что при проведении лечения эндокринной офтальмопатии необходим индивидуальный подход***.
P.S. *** Дедов И.И. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. 2015. Т. 61, № 1. С. 61-74.
У пациентов, получавших радиойодтерапию, не отмечается повышенного риска рака ЩЖ, других ЗНО, бесплодия, спонтанных абортов или рождения детей с ВПР. Тем не менее женщинам стоит избегать беременности до подтверждения эутиреоидного состояния через 3-6 мес после окончания терапии.
г) Другие лекарственные препараты. Калия йодид временно ингибирует синтез и высвобождение гормонов из ЩЖ. Иногда этот ЛП применяют, чтобы ускорить восстановление после радиойодтерапии, с целью подготовки пациентов к тиреоидэктомии и чтобы усилить действие других ЛП, используемых с целью контролирования тяжелого тиреотоксикоза.
Кроме того, калия йодид позволяет временно контролировать гипертиреоз в тех случаях, когда применение других ЛП противопоказано из-за тяжелой аллергии.
д) Хирургическое лечение. В США при болезни Грейвса с гипертиреозом редко рекомендуют тиреоидэктомию. Исключение - те случаи, когда противопоказана радиойодтерапия, когда подозревают озлокачествление узлов ЩЖ или имеется сопутствующий гиперпаратиреоз, также требующих оперативного лечения. Тиреоидэктомия может использоваться в качестве терапии первой линии у женщин, планирующих беременность и не желающих во время беременности принимать антитиреоидные ЛП.
Тиреоидэктомия - терапия выбора при многоузловом токсическом зобе, приводящем к косметическому дефекту или вызывающем симптомы компрессии. Перед оперативным вмешательством нужно добиться эутиреоидного состояния с помощью тиамазола.
е) Лечение отдельных клинических проявлений:
1. Лечение офтальмопатии и дермопатии при болезни Грейвса. Легкие формы эндокринной офтальмопатии лечат с помощью увлажняющих мазей или капель, очков и наложением повязки на глаза на ночь. В более тяжелых случаях терапия ГКС в высоких дозах может в достаточной степени ↓ воспаление, поэтому облучение глазницы, рекомендовавшееся в прошлом, не даст дополнительного эффекта.
Тепротумумаб, представляющий собой гуманизированное моноклональное АТл, ингибирующее рецептор инсулиноподобного фактора роста I, также ↓ выраженность проптоза при активной офтальмопатии. РФ. Терапия отчаяния или терапия с недоказанной эффективностью включает в себя лечение аналогами соматостатина, азатиоприном, циамексоном и в/в lg. Два исследования показали преимущество комбинации пероральных ГКС с циклоспорином.
Некоторые открытые исследования показали потенциальную эффективность иммуномодуляторов, таких как ритуксимаб, этанерцепт. Хотя РКИ в достаточной мере не проводилось*.
P.S. * КР «Эндокринная офтальмопатия при аутоиммунной патологии щитовидной железы у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2017.
В некоторых случаях для лечения персистирующих осложнений со стороны роговицы, компрессии зрительного нерва или для исправления косметических дефектов может потребоваться хирургическая декомпрессия орбиты. Инфильтративная дермопатия может отвечать на терапию топическими ГКС, но для лечения запущенных стадий заболевания применяют системные ГКС, аналоги соматостатина длительного действия и оперативное лечение.
2. Беременность. У беременных причина гипертиреоза почти всегда болезнь Грейвса. Диагноз требует тщательной оценки симптомов, особенно непереносимости жары, приступов сердцебиений и рвоты, которые характерны также для нормальной беременности. При беременности ↑ уровней общего Т4 обусловлено повышением уровня тироксинсвязывающего глобулина, а ↓ уровня ТТГ в первом триместре может быть связано с ХГЧ-опосредованной стимуляцией ЩЖ.
При подтверждении гипертиреоза p-адреноблокаторы назначают только временно для лечения тяжелых симптомов. Пропилтиоурацил может вызывать врожденные аномалии развития, но в первом триместре предпочтительно использовать именно этот ЛП, поскольку применение тиамазола связано с намного более тяжелыми ВПР. Но после первого триместра предпочтительно применять тиамазол, поскольку он вызывает меньше побочных эффектов. Если болезнь Грейвса хорошо контролировалась низкими дозами тиамазола до беременности, то ЛП можно отменить.
При этом следует тщательно контролировать состояние пациентки вплоть до наступления беременности, чтобы избежать применения ЛП во время беременности. Поскольку в поздние сроки беременности болезнь Грейвса нередко переходит в стадию ремиссии, дозу антитиреоидных ЛП можно снизить. Оценить вероятность развития у ребенка неонатальной болезни Грейвса можно по уровню АТл к рецептору ТТГ.
3. Субклинический гипотиреоз и гипотиреоз легкой степени. У пациентов с гипертиреозом легкой степени или субклиническим гипертиреозом (то есть с пониженным уровнем ТТГ и нормальными уровнями свободных Т4 и Т3) могут быть признаки, оправдывающие назначение терапии. В частности, ↓ минеральной плотности костной ткани или ФП. Но до сих пор не определено, нужно ли назначать что-либо кроме периодического контроля молодым бессимптомным пациентам, имеющим умеренно пониженные уровни ТТГ (например, 0,1 -0,5 мЕд/л).
4. Тиреотоксический криз. Тиреотоксический криз - редкое, но потенциально угрожающее жизни следствие длительно протекающего тяжелого тиреотоксикоза. Наибольший риск отмечается у пациентов с болезнью Грейвса, получающих неправильно подобранную терапию. Состояние таких пациентов может обостряться на фоне прекращения терапии, сопутствующих заболеваний, травмы, инфекции, хирургического вмешательства, родов, применения рентгеноконтрастных ЛП или радиойодтерапии. Клинические признаки включают лихорадку, предсердную тахиаритмию, СН, тошноту, рвоту, диарею и судороги. Отмечают возбуждение, психоз, делирий и даже кому.
Ключевое значение в таких случаях имеют быстрое распознавание и лечение под наблюдением врача. Терапия должна включать парацетамол, наружное охлаждение, p-адреноблокаторы, тионамиды, калия йодид и ГКС, а также быструю оценку и активное лечение любых сопутствующих заболеваний. При добавлении к схеме терапии секвестрантов желчных кислот уровень свободного Т4 ↓ быстрее, чем при терапии только антитиреоидными ЛП.
Салицилаты противопоказаны, поскольку они могут ↑ уровни свободного Т4 и Т3 в сыворотке крови посредством отделения гормонов ЩЖ от тироидсвязывающих белков. Кроме того, для лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии и не отвечающих на традиционную медикаментозную терапию, применяют плазмаферез.
