Первичный гипотиреоз, тяжелую степень которого называют микседемой, — это недостаток гормонов ЩЖ, вызванный внутренней дисфункцией ЩЖ, которая приводит к ↓ синтеза и секреции Т4 и Т3 (табл. 3). При манифестном гипотиреозе определяется повышенный уровень ТТГ (как правило, >10 мЕд/л), а показатель свободного Т4 находится ниже нижней границы нормы.
При субклиническом гипотиреозе уровень ТТГ ↑ лишь умеренно, а уровень свободного Т4 остается в пределах нормы или находится на нижней границе нормы.
Вторичный, или центральный, гипотиреоз развивается в тех случаях, когда количества ТТГ, секретируемого гипофизом, недостаточно для стимуляции ЩЖ. Причиной может быть врожденная или приобретенная патология гипофиза или гипоталамуса, которая сопровождается или недостаточным количеством ТТГ, или нарушением функции этого гормона.
а) Эпидемиология. Риск развития заболевания в течение жизни — 5%. Гипотиреоз легкой степени может развиться у 15% взрослого населения, в зависимости от того, как определять субклинический гипотиреоз (информация по субклиническому гипотиреозу и гипотиреозу легкой степени приведена ниже). Гипотиреоз чаще встречается у женщин, представителей европеоидной расы и жителей Латинской Америки. Более чем в 99% случаев гипотиреоз обусловлен первичным нарушением функции самой ЩЖ.
б) Патофизиология. Недостаточное поступление йода с пищей — причина первичного гипотиреоза в тех регионах мира, где имеется дефицит этого микронутриента и этот дефицит не корригируется йодсодержащими пищевыми добавками. Но в развивающихся странах первичный гипотиреоз чаще всего развивается на фоне аутоиммунного заболевания (тиреоидит Хашимото).
При этом заболевании Т-клеточно-опосредованный иммунный ответ приводит к лимфоцитарной инфильтрации, воспалению и фиброзу. Результаты изучения групп сцепления указывают на поли-генную наследственную предрасположенность. У некоторых пациентов аутоиммунный тиреоидит сопровождается другими эндокринными и неэндокринными расстройствами [например, аутоиммунным полигландулярным синдромом 2-го типа с недостаточностью коры надпочечников, СД 1-го типа или аутоиммунным полигландулярным синдромом 1-го типа с недостаточностью коры надпочечников, гипопаратиреозом и хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек].
Кроме того, аутоиммунный тиреоидит может сопровождаться такими неэндокринными расстройствами, как атрофический гастрит, пернициозная анемия, целиакия, синдром Шегрена, системный склероз и витилиго. Лечение интерфероном-а также может вызывать транзиторный или постоянный аутоиммунный тиреоидит.
Хирургическая резекция ЩЖ предсказуемо ведет к гипотиреозу. Терапия радиоактивным йодом часто сопровождается разрушением ткани ЩЖ, достаточным для того, чтобы вызвать постабляционный гипотиреоз. Дистанционная лучевая терапия по поводу ЗНО головы и шеи также может приводить к нарушению функции ЩЖ. Воздействие ЛП и рентгеноконтрастных веществ, содержащих большое количество йода (например, амиодарона, некоторых откашливающих ЛП и местных дезинфицирующих средств), может привести к нарушению продукции гормонов ЩЖ и, как следствие, к гипотиреозу.
Соли лития подавляют секрецию Т4 и Т3, что у 10% пациентов, получавших лечение ЛП лития, приводит к гипотиреозу. Кроме того, развитие гипотиреоза отмечают на фоне применения таких ЛП, как ставудин, талидомид, леналидомид, иматиниб, сунитиниб, сорафениб, мотесаниб, бексаротен, ипилимумаб и аминоглутетимид. Важно отметить, что применение ипилимумаба и ниволумаба сопровождается как первичным, так и вторичным гипотиреозом.
Другие редкие причины первичного гипотиреоза (см. табл. 3): агенезия ЩЖ, инфильтративные заболевания [например, гемохроматоз, амилоидоз, системная склеродермия и фиброзно-инвазивный тиреоидит (тиреоидит Риделя)]. Подострый тиреоидит и безболевой (послеродовый) тиреоидит также могут сопровождаться транзиторным гипотиреозом. Гипотиреоз, связанный с избыточным синтезом дейодиназы 3 тканями опухоли, может развиваться на фоне гемангиомы или стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих дейодиназу 3-го типа, то есть фермент, который конвертирует Т4 в биологически неактивную реверсивную форму Т3.
Центральный, или вторичный, гипотиреоз может наблюдаться при расстройствах, сопровождающихся нарушением нормального контроля функции ЩЖ гипоталамусом или гипофизом. Инфильтративные заболевания гипоталамуса включают саркоидоз, гемохроматоз и гистиоцитоз. Сдавление тиротрофных клеток аденомой или другими объемными образованиями гипофиза, а также лучевая терапия или хирургическое вмешательство могут привести к подавлению синтеза и секреции ТТГ. Кроме того, вторичный гипотиреоз могут вызывать такие заболевания, как лимфоцитарный гипофизит, гипофизит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек (например, ипилимумабом, ниволумабом), метастатические опухоли, инфаркт гипофиза и ЧМТ.
в) Клинические проявления. Симптомы гипотиреоза: сонливость, утомляемость, слабость, миалгии, ↓ толерантности к ФН, непереносимость холода, подавленное настроение, ↑ МТ (несмотря на плохой аппетит), охриплость голоса, запоры, артралгии, парестезии, сухость кожи и выпадение волос. При гипотиреозе тяжелой степени у женщин могут развиваться аменорея, меноррагия и галакторея. Когнитивные изменения могут варьировать от небольших провалов в памяти до делирия, деменции, судорожных припадков и даже гипотиреоидной комы.
Поскольку эти симптомы неспецифические, а начало гипотиреоза протекает скрыто, это состояние может оставаться недиагностированным, особенно у лиц пожилого возраста.
Данные физикального обследования варьируют в зависимости от возраста пациента и тяжести заболевания. У детей может отмечаться задержка роста несмотря на прибавку в весе, задержка полового созревания или преждевременное половое созревание, а также псевдогипертрофия мышц. У взрослых может наблюдаться гипотермия, брадикардия и повышенное диастолическое АД. Тоны сердца могут быть приглушены из-за выпота в перикарде. Кожа может быть сухой, грубой, желтой и холодной на ощупь из-за сужения периферических сосудов. Волосы на голове, а иногда и с латерального края бровей истончаются. Ногти могут становиться ломкими.
При аутоиммунном тиреоидите ЩЖ может быть диффузно увеличенной, нормальной по размеру или атрофичной. В таком случае ее сложно пропальпировать. ЩЖ может быть мягкой и гладкой или твердой и неровной, а по текстуре — дольчатой или узловой. В результате отложения гликозаминогликанов может развиваться отек конечностей, для которого нехарактерно образование ямок при надавливании. Может наблюдаться значительная задержка фазы расслабления при проверке глубоких сухожильных рефлексов. Тяжелый гипотиреоз может сопровождаться нарушениями речи и мышления.
- Другие часто встречающиеся отклонения результатов лабораторных исследований. К типичным отклонениям результатов лабораторных исследований можно отнести макроцитарную анемию, гипонатриемию, гипогликемию, а также ↑ уровни КФК, общего ХС и ЛПНП, триглицеридов, гомоцистеина и пролактина в крови. При выполнении ЭКГ типичные находки — синусовая брадикардия и низкий вольтаж в отведениях от конечностей. На рентгенографии органов ГК можно обнаружить расширение тени сердца, а УЗИ может подтвердить, что это расширение обусловлено выпотом в перикарде.
г) Диагностика. Подозрение на первичный гипотиреоз подтверждается повышенным уровнем ТТГ (рис. ниже). Диапазон нормальных значений ТТГ, как правило, составляет 0,5-4,5 мЕд/л. Но распределение этого показателя в пределах диапазона нормальных значений смещено в нижнюю половину диапазона. Так, уровень ТТГ у взрослых в среднем составляет 1,5 мЕд/л. Исследование концентрации свободного Т4 позволяет подтвердить диагноз первичного гипотиреоза и определить его тяжесть. Низкий уровень свободного Т4 в сочетании с постоянно повышенным уровнем ТТГ указывают на манифестный гипотиреоз, а показатели свободного Т4, близкие к нижней границе нормы, в сочетании с повышенным уровнем ТТГ называют гипотиреозом легкой степени, или субклиническим гипотиреозом.
Лабораторные исследования при подозрении на гипотиреоз. * — например, дофамин подавляет секрецию тиреотропного гормона, на фоне применения противоэпилептических средств снижается уровень свободного Т4, поскольку они усиливают его метаболизм. ТТГ — тиреотропный гормон
Другие редко встречающиеся причины изолированного повышения ТТГ отмечаются при определенных условиях, например при выздоровлении после тяжелого системного заболевания, при почечной недостаточности и недостаточности коры надпочечников.
Как правило, причину первичного гипотиреоза легко обнаружить при клиническом осмотре, и в большинстве случаев необходимости в лабораторных исследованиях нет. Если требуется подтвердить диагноз (например, чтобы помочь пациенту понять этиологию его заболевания или при планировании беременности), можно определить уровень антитиреоидных АТл в сыворотке. При этом более чувствительным тестом будет определение уровня АТл к тиреопероксидазе, чем АТл к тиреоглобулину. Впрочем, у 10% пациентов с гистологически подтвержденным аутоиммунным тиреоидитом антитиреоидные АТл в крови не определяются.
При наличии объемного образования в области турецкого седла, предположительно вызывающего вторичный гипотиреоз, до оперативного вмешательства на гипофизе или лучевой терапии нельзя рассчитывать на правильное определение тиреоидной функции путем измерения уровня ТТГ. Уровень свободного Т4 ниже нормы или на нижней границе нормы поможет подтвердить диагноз.
д) Лечение. Для заместительной гормонотерапии предпочтительно использовать левотироксин натрия (тироксин Т4). ЛП назначают в дозе, позволяющей достичь нормального уровня ТТГ и гормонов ЩЖ. Тироксин хорошо всасывается, а 7-дневный период полувыведения позволяет назначать ЛП 1 р/сут. Хотя Т3 - биологически активный тиреоидный гормон, взаимодействующий с рецепторами, Т4 (который конвертируется в Т3 под действием дейодиназ периферических тканей) обеспечивает постоянство уровня циркулирующего Т3. Если сравнивать эти два гормона, Т3 намного сложнее в терапевтическом применении.
Его период полувыведения составляет 1 день, что приводит к существенным колебаниям уровня Т3 в крови. Впрочем, даже тироксин обладает относительно узким терапевтическим индексом, и, для того чтобы избежать ятрогенного тиреотоксикоза, требуется тщательно титровать дозу. Биодоступность различных ЛП может варьировать в пределах 12%, поскольку на их всасывание влияют вспомогательные вещества. Следовательно, пациенту следует принимать один и тот же ЛП с постоянным составом (то есть один и тот же дженерик или одно и то же торговое наименование).
Оптимальная доза тироксина составляет ~1,6-1,8 мкг/кг в сутки, но для лиц пожилого возраста это значение нередко бывает ниже (например, 1 мг/кг в сутки). Вероятно, это связано с более медленным метаболическим клиренсом ЛП. Пациентам без остаточной функции ЩЖ (например, с послеоперационным или постабляционным гипотиреозом) часто требуются более высокие дозы ЛП, чем пациентам с аутоиммунным тиреоидитом, у которых может сохраняться остаточная функция ЩЖ. Всасывание тироксина в кишечнике может нарушаться при синдроме мальабсорбции, а также при употреблении в пищу продуктов, содержащих соевый белок, и на фоне применения некоторых ЛП (например, ЛП железа в таблетках для приема внутрь, кальция карбоната, алюминия гидроксида, сукральфата, холестирамина) (табл. 4).
По этой причине тироксин принимают не менее чем за 4 ч до или через 4 ч после приема указанных ЛП.
У многих беременных потребность в тироксине ↑ вплоть до 75%. Это связано с повышенной продукцией тироксинсвязывающего глобулина, которая обусловлена высокими уровнями эстрогена; повышенным клиренсом гормонов ЩЖ под действием плацентарной дейодиназы; а также ↑ объема плазмы. Назначение более высоких доз может потребоваться пациентам с нефротическим синдромом или системными заболеваниями, а также пациентам, получающим некоторые ЛП (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или рифампицин).
Многим взрослым, не имеющим подтвержденного или предполагаемого заболевания сердца, можно начинать терапию сразу с полной замещающей дозы. Через 4-6 нед от начала терапии определяют уровень ТТГ. Целевой уровень ТТГ как правило, находится в нижней половине диапазона нормальных значений (то есть от 0,5 до 2,0 мЕд/л). После подбора адекватной дозы заместительной терапии уровень ТТГ проверяют 1 р/год, за исключением случаев существенного изменения МТ, назначения новых ЛП, потенциально влияющих на уровень тироксина, появления симптомов гипертиреоза или гипотиреоза или беременности, когда требуется более частый контроль.
При вторичном гипотиреозе уровень свободного Т4 сыворотки проверяют через 2-4 нед после начала применения тироксина или коррекции дозы. Целевой уровень свободного Т4 - верхняя половина диапазона нормальных значений.
1. Предотвращение побочных эффектов. Осложнения терапии тироксином ограничиваются ятрогенным тиреотоксикозом и, в редких случаях, побочными эффектами, связанными с восстановлением эутиреоза. Типичные объективные и субъективные симптомы, как правило, развиваются при значительных передозировках. Впрочем, даже умеренное превышение дозы тироксина может вызвать ↓ минеральной плотности костной ткани, особенно у женщин в постменопаузе, а также ↑ риск ФП у лиц пожилого возраста. Положительные хронотропный и инотропный эффекты тироксина могут усилить ишемию миокарда у пациентов с ИБС.
По этой причине взрослым с установленным или предполагаемым диагнозом ИБС следует начинать терапию с низких доз, а затем титровать, постепенно увеличивая дозу при хорошей переносимости (например, начать с 25 мкг/сут, а затем ↑ дозу на 12,5-25 мкг каждые 4-6 нед). В некоторых случаях для того, чтобы избежать ишемии миокарда, требуется усилить терапию ?-адреноблокаторами. Но следует избегать преднамеренного назначения субоптимальных доз тироксина. В случае необходимости до полного восстановления эутиреоза может потребоваться реваскуляризация миокарда. После ускорения клиренса кортизола и повышения потребности в кортизоле на фоне восстановления эутиреоза может проявиться ранее незамеченная недостаточность коры надпочечников, ассоциированная с гипопитуитаризмом или аутоиммунным полигландулярным синдромом 2-го типа.
Даже умеренное превышение дозы тироксина может привести к Ф минеральной плотности костной ткани, особенно у женщин в постменопаузе. Кроме того, нередко отмечаются такие побочные эффекты, как временное выпадение волос и симпатомиметические симптомы.
Примерно 15% пациентов продолжают беспокоить симптомы, несмотря на результаты биохимических исследований, подтверждающие достаточность заместительной терапии гормоном ЩЖ. Данные множества РКИ опровергли гипотезу о превосходстве комбинации тироксин/лиотиронин над заместительной терапией монопрепаратом тироксина. Даже комбинированная терапия с применением ЛП из высушенных ЩЖ не повышает эффективность лечения или показатели когнитивной функции. Но пациенты могут предпочитать ЛП из высушенных ЩЖ отчасти из-за того, что они умеренно ускоряют ↓ МТ.
2. Субклинический гипотиреоз и гипотиреоз легкой степени. У лиц с субклиническим гипотиреозом (то есть нормальным уровнем свободного Т4, но повышенным уровнем ТТГ) терапия тироксином может иметь преимущества, если показатели ТТГ у пациента были выше 10 мЕд/л. Но достижение эффекта от терапии маловероятно при уровне ТТГ выше 7 мЕд/л и намного менее вероятно при уровне ТТГ от 4,5 до 7 мЕд/л. Например, в РКИ применение тироксина у пациентов старше 65 лет со средним показателем ТТГ 6,4 мЕд/л не продемонстрировало ↓ симптомов гипотиреоза, а у пациентов с субклиническим гипотиреозом на фоне терапии гормоном ЩЖ не отмечалось улучшения качества жизни или симптомов, связанных с тиреоидным статусом.
По данным еще одного РКИ, лечение субклинического гипотиреоза у беременных женщин на 8-20-й нед гестации не привело к существенному улучшению исходов в отношении когнитивной функции у их детей в возрасте до 5 лет. На практике многие врачи могут применять терапию тироксином при гипотиреозе легкой степени и наличии симптомов у пациентов молодого или среднего возраста с гиперхолестеринемией или высокой вероятностью прогрессирования до манифестного гипотиреоза. К предикторам прогрессирования нарушений функции ЩЖ относятся: возраст старше 65 лет, уровень ТТГ >10 мЕд/л и наличие циркулирующих аутоАТл к тканям ЩЖ.
3. Гипотиреоидная кома. Гипотиреоидная кома - редкое жизнеугрожающее проявление тяжелого гипотиреоза. Это состояние характеризуется артериальной гипотензией, брадикардией, гипотермией, измененным сознанием и СПОН. Факторы риска микседемы могут включать пожилой возраст, низкую доступность МП, холодную погоду и тяжелые сопутствующие заболевания. У большинства пациентов в течение длительного времени имеется выраженный дефицит гормонов, и воздействие йодсодержащих рентгеноконтрастных средств или других источников йода может значительно Ф высвобождение гормонов ЩЖ.
Лечение заключается в парентеральном введении тироксина (с 200-400 мкг/сут, затем - 1,8 мкг/кг в сутки), но некоторые эксперты рекомендуют одновременно принимать лиотиронин (с 5-20 мкг, затем 2,5-10 мкг Q8H), чтобы компенсировать временное нарушение конверсии Т4 в Т3 в периферических тканях. ЛП часто рекомендуют вводить в/в в связи с возможными сопутствующими нарушениями функции ЖКТ, но в странах, где отсутствуют лекарственные формы для в/в-введения*, гипотиреоидную кому успешно лечат введением тироксина через желудочный зонд. Стрессовые дозы ГКС рекомендуют вводить до получения результатов пробы со стимуляцией косинтропином, которую проводят до начала лечения с целью исключения сопутствующей недостаточности коры надпочечников.
P.S. * В РФ не зарегистрирована в/в-форма. Гипотермию лечат пассивным наружным согреванием. Это позволяет Ф риск периферической вазодилатации, ведущей к циркуляторному коллапсу. Следует избегать назначения седативных ЛП и анальгетиков. Пожилой возраст, потребность в ИВЛ и вазопрессорах, а также низкий балл по шкале комы Глазго ассоциированы с более высокими уровнями летальности, которые могут достигать 30-50%.
4. Синдром нетиреоидных заболеваний (синдромом эутиреоидной патологии). Результаты исследования функции ЩЖ у пациентов с тяжелыми заболеваниями, не связанными с ЩЖ, могут указывать на центральный гипотиреоз, но в действительности они соответствуют синдрому эутиреоидной патологии (см. рис. выше). При этом, как правило, ↓ уровень Т3 и ↑ концентрация реверсивного Т3 (rT3). Эти изменения, по крайней мере отчасти, обусловлены снижением активности дейодиназы 1-го типа и повышением активности дейодиназы 3-го типа. По мере ↑ тяжести заболевания уровни общего Т4 и свободного Т4 прогрессивно ↓.
Уровни ТТГ, как правило, соответствуют нижней половине диапазона нормальных значений или становятся ниже нормы. В период выздоровления уровни ТТГ могут превышать нормальные значения, имитируя тем самым первичный гипотиреоз. Чтобы понять, действительно ли у пациента с тяжелым заболеванием имеется патология ЩЖ, которая требует лечения, необходимо сопоставить уровни ТТГ с клиническими данными (например, с наличием в анамнезе заболеваний ЩЖ или гипофиза, наличием зоба или других признаков, указывающих на гипопитуитаризм). При отсутствии клинической корреляции предпочтительный подход - наблюдение с проведением повторных исследований через 6-8 нед после выздоровления, так как заместительная терапия тиреоидными гормонами не приносит пользу пациентам с синдромом нетиреоидных заболеваний (синдромом эутиреоидной патологии).
Видео гормоны щитовидной железы в норме и при болезни
