Комплексное лечение стенокардии, стабильной ИБС (рис. 1) включает многочисленные терапевтические подходы к выявлению, лечению сопутствующих заболеваний, которые могут ускорить/усугубить стенокардию, ишемию (табл. 10): идентификация кардиологических факторов риска и их коррекция; применение фармакологических и нефармакологических вмешательств для вторичной профилактики; фармакологическое и симптоматическое лечение стенокардии и ишемии; реваскуляризация миокарда с помощью ЧКВ/АКШ при наличии показаний (табл. 11).
Рисунок 1. Алгоритм лечения стабильной стенокардии. АС — аортальный стеноз; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; НТГ — нитроглицерин; ЧТКА — чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика
Многофакторный подход к лечению объединяет все эти аспекты, часто одновременно, у каждого пациента. Среди фармакотерапии 3-го класса ЛП классифицируются как «модифицирующие течение заболевания», так как было продемонстрировано, что они снижают смертность, риск осложнений у пациентов со стабильной ИБС, сохраненной функцией ЛЖ: антиагреганты [например, ацетилсалициловая кислота (Аспирин); ингибиторы РААС, особенно иАПФ], эффективные гиполипидемические ЛП (статины).
Другие ЛП (нитраты, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ранолазин) могут уменьшать ишемию миокарда, облегчать/предотвращать стенокардию, улучшать переносимость ФН, но не было показано, что они снижают смертность у пациентов со стабильной ИБС.
а) Препараты, модифицирующие течение заболевания. Необходимо уделить особое внимание образу жизни, коррекции факторов риска ИБС (рис. 2). Такие стратегии вторичной профилактики могут снизить риск прогрессирования ИБС, частоту осложнений, смертность.
Рисунок 2. Подход к модификации образа жизни и фармакотерапии. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина; HbAlc — гемоглобин А1с; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ИМ — инфаркт миокарда
1. Препараты, влияющие на метаболизм липидов. Увеличение уровня ХС ЛПНП на 1% приводит к повышению риска коронарных событий на 2-3%.
Крупные рандомизированные клинические исследования у пациентов с ИБС показали последовательное и значительное снижение смертности и сердечных событий при терапии статинами. Все пациенты со стабильной стенокардией должны получать статины. В современных руководствах США рекомендуется назначать терапию статинами в высоких дозах (например, аторвастатин до 80 мг/сут или розувастатин до 40 мг/сут) без мониторинга уровней ЛПНП.
Для сравнения: европейские руководства рекомендуют проводить мониторинг уровня ЛПНП, часто до целевых значений <70 мг/дл. Учитывая недавние сообщения о дополнительных преимуществах эзетимиба и антагонистов PCSK9, большинство кардиологов США также приняли этот целевой подход.
Эзетимиб при добавлении к статинам снижает ЛПНП, уменьшает вероятность последующих сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших ОКС, даже когда статины уже привели к снижению уровня ЛПНП до 50-125 мг/дл, хотя не доказано, будут ли они одинаково эффективны у пациентов со стабильной стенокардией (это вполне вероятно). Антагонисты PCSK9, которые могут снижать уровни ЛПНП на 60%, - эффективный вариант для пациентов с повышением уровня ЛПНП, несмотря на прием пероральных ЛП.
Несмотря на эпидемиологическую связь ЛПНП с коронарными событиями, не было доказано, что другие гиполипидемические ЛП, снижающие уровень триглицеридов/повышающие уровень ХС ЛПВП, обеспечивают дополнительный клинический эффект сверх того, который достигается благодаря приему статинов. К этим ЛП относятся секвестранты желчных кислот, фибраты, различные ЛП рыбьего жира.
Показано, что чистое производное эйкозапентаеновой кислоты (этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты) может снижать сердечно-сосудистую смертность, частоту ИМ, инсульта, смертность от всех причин при добавлении к статинам у пациентов со стабильной ИБС и хорошо контролируемыми уровнями ЛПНП (40-100 мг/дл), но исходным повышением уровня триглицеридов (135-500 мг/дл).
Для отдельных подгрупп высокого риска, у которых достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП, но наблюдается стойкое повышение уровня триглицеридов и/или уровня ХС не-ЛПВП, можно добавить фибраты в качестве дополнительной гиполипидемической терапии. Медикаментозная терапия ниацином/ингибиторами транспортного белка холестериновых эфиров, которая повышает уровни ЛПВП, не показала какого-либо преимущества.
2. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина снижают частоту кардиологических событий, сердечно-сосудистую смертность, смертность от всех причин у пациентов с факторами риска или ранее диагностированной ИБС, включая пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний/СД, пациентов со стабильной ИБС, отсутствием клинических признаков СН. Тем не менее до конца неясна дополнительная польза таких ЛП у пациентов со стабильной ИБС.
б) Антиагреганты и антикоагулянты. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) на 33% снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильной стенокардией. Уменьшение частоты кардиологических событий сопоставимо для доз 75-325 мг/сут, польза суточных доз <75 мг слабо выражена. Следовательно, при отсутствии противопоказаний Аспирин в дозе 75-325 мг 1 р/сут следует назначать всем пациентам со стенокардией, стабильной ИБС. (В РФ: поддерживающая доза Аспирина -75-100 мг/сут)*.
P.S. * КР «Стабильная ишемическая болезнь сердца». Российское кардиологическое общество при участии Национального общества по изучению атеросклероза, Национального общества по атеротромбозу, Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России, 2020. Одобрено МЗ РФ.
Двойная антиагрегантная терапия, по-видимому, предпочтительнее монотерапии Аспирин. Клопидогрел и тикагрелор доказали свою эффективность в сочетании с Аспирином в отношении снижения частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть, ИМ/инсульт, у пациентов с ОКС, у пациентов, перенесших ЧКВ, особенно при установке стентов с лекарственным покрытием, но эти ЛП не превосходят монотерапию Аспирином в низких дозах (75-162 мг/сут) у пациентов со стенокардией и стабильной ИБС.
Показано, что тикагрелор 60 мг 2 р/сут при добавлении к низкой дозе Аспирина у пациентов с перенесенным ИМ (от 1 до 3 лет назад) превосходит монотерапию Аспирином в отношении снижения частоты комбинированной конечной точки, включающей ИМ, инсульт/смерть от сердечно-сосудистых причин. Кроме того, клопидогрел следует назначать пациентам с непереносимостью/резистентностью к Аспирину.
Низкие дозы ривароксабана (2,5 мг 2 р/сут) в сочетании с низкими дозами Аспирина (81-100 мг/сут) превосходят монотерапию Аспирином в отношении снижения частоты комбинированной первичной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ/инсульт, в том числе снижает общую смертность у пациентов со стабильной ИБС на 23%, хотя при этом отмечается больше кровотечений.
Варфарин так же эффективен, как Аспирин, для предотвращения коронарных событий у пациентов со стенокардией, и предпочтительнее Аспирина у пациентов с сопутствующей ФП, хотя характеризуется более высоким риском кровотечений. Комбинированная терапия варфарином и Аспирином превосходит монотерапию Аспирином, если поддерживается МНО >2,0, но польза от комбинации должна быть сопоставлена с риском кровотечения, составляющим 1:100 пациенто-лет.
в) Препараты для уменьшения стенокардии и ишемии. Цель антиангинальной терапии - уменьшение симптомов ишемии сердца, улучшение качества жизни. β-Адреноблокаторы, предотвращающие связывание катехоламинов с p-адренорецепторами, уменьшают ЧСС и сократимость миокарда, снижая нагрузку на миокард, потребность миокарда в O2, ишемию и ангинозные симптомы. β-Адреноблокаторы повышают порог ишемии, задерживают/предотвращают возникновение стенокардии при ФН.
β-Адреноблокаторы уменьшают частоту вторичных кардиологических событий, внезапной сердечной смерти у пациентов, перенесших ИМ. До настоящего времени не было проведено плацебо-контролируемых исследований исходов у пациентов со стенокардией. Все β-адреноблокаторы, по-видимому, одинаково эффективны у пациентов с хронической стабильной стенокардией (табл. 12). Дозу β-адреноблокатора следует титровать до целевой ЧСС в состоянии покоя от 50 до 60 ударов/мин, в зависимости от переносимости пациентом.
Блокаторы кальциевых каналов (табл. 13) снижают постнагрузку благодаря периферическим вазодилатирующим эффектам и, таким образом, уменьшают нагрузку на миокард и потребность миокарда в O2. Блокаторы кальциевых каналов снижают сопротивление коронарных сосудов и ингибируют спазм КА, предотвращая сокращение гладких мышц КА. Это благоприятное снижение потребности миокарда в O2 в сочетании с увеличением доставки O2 к миокарду приводит к уменьшению стенокардии, ишемии.
Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) уменьшают ЧСС. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин) оказывают большее влияние на гладкие мышцы сосудов, являются более эффективными периферическими и коронарными вазодилататорами; следовательно, они могут иметь преимущества у пациентов с АГ и стенокардией.
В рандомизированных клинических исследованиях блокаторы кальциевых каналов и β-адреноблокаторы одинаково эффективны в отношении облегчения приступов стенокардии, улучшения времени до развития стенокардии, уменьшения времени до появления ишемической депрессии ST во время ФН. Было показано, что блокаторы кальциевых каналов не снижают смертность/частоту ИМ у пациентов со стабильной/нестабильной ИБС, поэтому ЛП используются у пациентов, не переносящих β-адреноблокаторы или которым требуется дополнительная фармакотерапия для контроля симптомов.
При использовании блокаторов кальциевых каналов вместе с β-адреноблокаторами необходимо соблюдать осторожность в возможной симптоматической брадикардии при терапии верапамилом, дилтиаземом. Когда блокаторы кальциевых каналов используются в отдельности, предпочтителен дилтиазем, так как дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов могут увеличивать ЧСС.
Нитраты (табл. 14) продолжают широко назначаться в качестве антиангинальной терапии, эффективны при назначении сублингвально, перорально/местно. Они действуют как вазодилататоры, проникая в гладкомышечные клетки сосудов, где они метаболизируются до оксида азота, который расслабляет гладкие мышцы, в том числе в КА. Эти эффекты уменьшают стенокардию, улучшая коронарный кровоток.
Нитраты снижают преднагрузку благодаря венодилатирующему эффекту, приводя к уменьшению КДД в ЛЖ, напряжения стенки ЛЖ, снижая потребность субэндокардиального слоя в O2. Когда нитраты используются у пациентов со стабильной стенокардией, они улучшают толерантность к ФН, время до развития стенокардии, депрессию сегмента ST во время тредмил-теста. Нитраты длительного действия, часто назначаемые в сочетании с β-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов, обладают аддитивным антиангинальным и противоишемическим действием у пациентов со стабильной ИБС.
Сублингвальный нитроглицерин/пероральный спрей способны купировать приступ стенокардии, могут использоваться в качестве профилактики для предотвращения стенокардии напряжения. Нитраты длительного действия при назначении перорально/трансдермально используются для профилактики стенокардии, для повышения толерантности к ФН. Во избежание толерантности к нитратам/тахифилаксии рекомендуется обеспечивать ежедневный интервал без приема нитратов продолжительностью 8-12 ч.
Нитроглицерин и нитраты могут вызывать головную боль, обусловленную вазодилатацией, снижение АД, реже - выраженную артериальную гипотензию с брадикардией из-за активации вагального рефлекса Бецольда-Яриша (Bezold-Jarisch). Поскольку вазодилатация, вызванная нитроглицерином, заметно усиливается и продлевается в присутствии ингибиторов фосфодиэстеразы силденафила (Виагра), варденафила (Левитра), тадалафила (Сиалис), эти ЛП и нитраты не следует применять одновременно.
Ранолазин (начальная доза 500 мг 2 р/сут с постепенным повышением до максСД 2000 мг) уменьшает внутриклеточную перегрузку кальцием в ишемизированных миоцитах за счет ингибирования позднего входящего тока натрия. Конечным эффектом уменьшения позднего входящего тока натрия является снижение напряжения стенки ЛЖ и потребности миокарда в O2, что облегчает стенокардию и ишемию.
Ранолазин повышает толерантность к ФН у пациентов со стабильной стенокардией, уменьшает частоту рецидивов ишемии, обеспечивает дополнительный антиангинальный эффект у пациентов, получающих интенсивную антиангинальную терапию β-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов. Не было показано, что ранолазин снижает частоту госпитализаций, вызванных ишемией, коронарных реваскуляризаций. Не доказано, может ли ранолазин снижать смертность, частоту ИМ/частоту рецидивов ишемии по сравнению с плацебо у пациентов с хронической стенокардией.
В РФ в качестве препаратов второй линии терапии больных со стабильной стенокардией используются также ивабрадин, триметазидин, никорандил*.
P.S. * КР «Стабильная ишемическая болезнь сердца». Российское кардиологическое общество при участии Национального общества по изучению атеросклероза, Национального общества по атеротромбозу, Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России, 2020. Одобрено МЗ РФ.
г) Лечение воспаления. Инъекции моноклонального АТл (канакинумаб), действующего на интерлейкин-10 (IL-10), в сочетании со стандартным лечением (включая гиполипидемическую терапию) у пациентов с перенесенным ИМ и уровнем высокочувствительного СРВ >2 мг/л снижает частоту первичной комбинированной конечной точки (ИМ, инсульта, сердечно-сосудистую смертности на 15% в течение медианы наблюдения 3,7 г.). Для сравнения: в рандомизированном исследовании низкие дозы метотрексата не уменьшали ни уровень воспалительных биомаркеров, ни частоту сердечно-сосудистых событий.
Таким образом, неясно, станет ли воздействие на воспаление стандартом терапии ИБС.
д) Нефармакологические методы лечения. Усиленная наружная контрпульсация - альтернативный метод лечения пациентов с рефрактерной стенокардией, ее назначают в виде 35 последовательных процедур (1 ч/сут 5 дней в неделю) в течение 7 недель. Усиленная наружная контрпульсация не уменьшает ишемию. Механизмы, лежащие в основе ее позитивного влияния, изучены недостаточно.
Возможно, это гемодинамические изменения, которые снижают потребность миокарда в O2, улучшение перфузии миокарда за счет диастолического увеличения ретроградного коронарного кровотока, улучшения функции эндотелия. Несмотря на то что в одном рандомизированном исследовании у пациентов со стабильной стенокардией этот метод лечения увеличивал время до появления депрессии сегмента ST при стресс-тесте, уменьшал выраженность стенокардии, улучшал качество жизни в течение 1 года, его роль в лечении стенокардии остается неясной.
У пациентов с рефрактерной стенокардией, несмотря на медикаментозную терапию, невозможностью выполнить реваскуляризацию, уменьшение венозного возврата через коронарный синус может потенциально перераспределять кровоток в области ишемизированного миокарда и является экспериментальным подходом к уменьшению симптомов и улучшению качества жизни*.
P.S. * В РФ подобный метод не применяется.
е) Реваскуляризация миокарда. Коронарная реваскуляризация с помощью АКШ (но не ЧКВ) продлевает жизнь, уменьшает частоту серьезных сердечно-сосудистых событий, улучшает качество жизни, функциональные возможности у отдельных пациентов с хронической стабильной ИБС, которые соответствуют определенным анатомическим критериям: наличие значительного стеноза ствола левой КА, трехсосудистое/многососудистое поражение у пациентов с ФВ ЛЖ <50%/СД.
ж) Сравнение чрескожного коронарного вмешательства с оптимальной медикаментозной терапией. Многочисленные рандомизированные клинические исследования сравнивали ЧКВ с медикаментозной терапией у пациентов со стабильной ИБС. ЧКВ улучшает симптомы стенокардии, но не снижает риск смерти, ИМ или других серьезных сердечно-сосудистых событий при добавлении к оптимальной медикаментозной терапии в качестве начальной стратегии лечения у пациентов со стабильной ИБС, включая пациентов с хронической полной окклюзией основной КА.
В результате оптимальная медикаментозная терапия для контроля симптомов - оправданная и более экономически эффективная терапия у тех пациентов, у кого стабильная ИБС сердца не связана с анатомическими особенностями, при которых реваскуляризация с помощью АКШ, как было показано, продлевает жизнь. Для пациентов со стабильной стенокардией и поражениями КА с фракционным резервом кровотока <0,8 в одной/нескольких визуально стенозированных артериях (стеноз >50%) начальное ЧКВ значительно снижает потребность в госпитализации для срочной реваскуляризации.
Не было показано, что ЧКВ уменьшает частоту комбинированной конечной точки, включающей ИМ/смерть. Таким образом, интенсивная вторичная профилактика с помощью ЛП, эффективность которых доказана, в сочетании с изменением образа жизни имеет первостепенное значение для снижения частоты серьезных сердечно-сосудистых событий у таких пациентов и должна рассматриваться как основа лечения.
з) Сравнение аортокоронарного шунтирования с медикаментозной терапией. Рандомизированные исследования, сравнивающие АКШ с медикаментозной терапией, указывают на то, что более выраженная тяжесть ишемии, большая анатомическая протяженность поражения КА, наличие систолической дисфункции ЛЖ способствуют увеличению преимущества АКШ в отношении выживаемости по сравнению с медикаментозной терапией.
АКШ продлевает выживаемость у пациентов со значительным стенозом ствола левой КА независимо от симптомов, у пациентов с многососудистым поражением КА и нарушением функции ЛЖ (ФВ<50%), у пациентов с поражением двух/трех сосудов, включающим стеноз проксимальной части передней нисходящей артерии. Пациенты с обширным многососудистым поражением получают пользу от АКШ в отношении выживаемости, особенно если они страдают СД, тогда как ЧКВ может считаться подходящим для облегчения симптомов, особенно у пациентов с поражением двух/трех сосудов.
Следует также подчеркнуть, что рандомизированные исследования АКШ по сравнению с медикаментозной терапией были проведены >40 лет назад, и последующие улучшения как медикаментозной терапии, так и АКШ делают все более сложной экстраполяцию этих результатов на современную клиническую практику.
и) Сравнение чрескожного коронарного вмешательства с аортокоронарным шунтированием при многососудистом поражении коронарных артерий. В большинстве рандомизированных исследований, в которых сравнивали ЧКВ с АКШ у пациентов с многососудистым поражением КА, исключали пациентов со значимым стенозом ствола левой КА. Эти исследования были проведены до появления стентов и других достижений в технологии ЧКВ, включая новые дополнительные методы лечения, которые все шире используются в клинической практике.
У пациентов с тяжелым трехсосудистым поражением / со стенозом ствола левой КА, рандомизированных для выполнения АКШ или ЧКВ со стентами с лекарственным покрытием (паклитакселом), АКШ статистически значимо снижало частоту конечной точки, включавшей сердечную смерть, рецидив ИМ, повторную реваскуляризацию, особенно у пациентов с СД.
В крупном рандомизированном исследовании у пациентов с СД, многососудистым поражением КА АКШ значительно снижало смертность, частоту ИМ, частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, ИМ, инсульт по сравнению с ЧКВ в течение 5 лет наблюдения. Кроме того, объединенный анализ пациентов с СД показал, что АКШ превосходит ЧКВ, оптимальную медикаментозную терапию в отношении снижения частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть/ИМ, у пациентов со стабильной ИБС и поражением двух/трех КА в течение 5-летнего наблюдения.
Таким образом, реваскуляризация с помощью ЧКВ/АКШ подходит для тех пациентов, у кого оптимальная медикаментозная терапия оказалась неэффективной. Если цель реваскуляризации - повышение выживаемости, уменьшение клинических событий, АКШ явно превосходит ЧКВ у пациентов с симптомами стабильной ИБС и анатомически более сложным заболеванием, включая трехсосудистое пораже-ние/стеноз ствола левой КА, а также у пациентов с СД, многососудистым поражением КА (см. табл. 11).
ЧКВ, по-видимому, обеспечивает эквивалентные результаты с точки зрения выживаемости у пациентов с низким риском (у пациентов с поражением одного/двух сосудов), но при ЧКВ чаще требуются повторные процедуры. В РФ при выборе способа реваскуляризации наряду с перечисленными обстоятельствами учитывается число баллов по шкале SYNTAX*.
P.S. * КР «Стабильная ишемическая болезнь сердца». Российское кардиологическое общество при участии Национального общества по изучению атеросклероза, Национального общества по атеротромбозу, Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России, 2020. Одобрено МЗ РФ.
