Важная роль врачей заключается в приеме пациентов, обратившихся за помощью в медицинскую организацию (МО), и консультировании экстренных служб, поэтому для них важно знать потенциальные эпидемиологические признаки произошедшего происшествия, общие клинические аспекты агентов, которые считаются наиболее серьезными угрозами, и способы предупреждения при подозрении на происшествие соответствующих органов организации здравоохранения (ООЗ).
а) Анамнез. На протяжении веков биологические патогенные агенты неоднократно использовались в качестве средств ведения войны, начиная от сбрасывания трупов или фекалий животных в систему водоснабжения противника и заканчивая распространением инфекционных агентов путем аэрозольного распыления. В последнее время основное внимание уделяется их потенциальному использованию террористами против гражданского населения.
б) Эпидемиологические данные. Как и в случае любого другого происшествия, реакция на возможный акт биотерроризма зависит от базовых рекомендаций организаций здравоохранения (ООЗ). За исключением прямых доказательств воздействия, ни один отдельно взятый признак не может считаться безусловным, однако несколько одновременно имеющих место признаков должны вызывать клинически обоснованное подозрение на неестественное явление (табл. 1).
Жертвы химической аварии или обычных средств поражения, скорее всего, заболеют вскоре после выброса или взрыва, в то время как жертвы скрытого применения биологического оружия, скорее всего, из-за инкубационного периода будут обращаться за МП в различные МО в разное время. Один из способов отличить акт биотерроризма от естественной вспышки — необычная клиническая картина болезни. Например, болезнь, которая обычно возникает на коже или вызывает желудочно-кишечные симптомы, может вместо этого манифестировать с дыхательными симптомами (например, сибирская язва, чума).
Еще одной подсказкой могут быть болезни, которые не реагируют на стандартную терапию из-за необычного профиля чувствительности к АБ. Высокая степень клинического подозрения должна также применяться к болезни, которая проявляется в нетипичный сезон передачи или в нетипичном географическом регионе.
в) Инфекционные агенты, вызывающие беспокойство. Среди множества возбудителей инфекций у человека относительно небольшое число обладает свойствами, характерными для потенциального оружия, которое может вызвать широко распространенное заболевание (так называемое оружие массового уничтожения) (табл. 2). Эти возбудители обычно остаются стабильными в аэрозоле, что способствует их потенциальному эффективному распространению среди большой популяции.
г) Сибирская язва:
1. Эпидемиология. Сибирская язва, вызванная инфекцией грамположи-тельной палочкой Bacillus anthracis, является бедствием для травоядных животных по всему миру. Большинство случаев заболевания среди людей возникают при непосредственном профессиональном контакте с инфицированными животными либо же шкурами, волосами или костями этих животных, хотя недавняя вспышка заболевания произошла в Соединенном Королевстве среди наркоманов, принимающих инъекционные наркотики. К эндемичным областям относят слаборазвитые районы Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии, где люди тесно взаимодействуют с непривитыми животными. Спорадические случаи заболевания встречаются в США, как правило, вдоль трасс исторических перегонов скота на центральных равнинах.
Животные, как правило, заражаются во время выпаса на участках, загрязненных спорами сибирской язвы, которые могут сохраняться в почве в течение десятилетий и являются стабильными в виде высушенного порошка. Хотя большинство случаев по всему миру вызваны кожной формой, споры микроорганизма могут быть измельчены до идеального размера частиц (от 2 до 6 мкм) для заражения легких и возникновения легочной формы сибирской язвы.
2. Патобиология и клинические проявления. Заражение спорами может происходить через повреждение кожи, ЖКТ или при вдыхании. Споры поглощаются макрофагами и местно размножаются в коже или транспортируются в регионарные ЛУ ЖКТ или легких. При репликации бациллы выделяют летальный токсин, который вызывает местный некроз, и отечный токсин, который вызывает выраженный местный отек. При нелеченом или недиагностированном заболевании микроорганизм может вызывать бактериемию, системную токсемию и смерть.
Кожная форма сибирской язвы может быть легко диагностирована внимательным врачом на основании двух клинических проявлений, вызванных ее токсинами: черный струп, от которого сибирская язва получила свое название anthrax (от греч. anthrakis — уголь), и отек окружающих тканей, который не пропорционален размеру поражения. Поражение начинается как папула, на месте которой появляется пузырек, и в конечном итоге в центре поражения возникает черная, некротическая область. Хотя эта форма заболевания легко поддается лечению, она может привести к летальному исходу у 20% пациентов при отсутствии адекватной диагностики и лечения. Желудочно-кишечная форма сибирской язвы, возникающая после употребления в пищу зараженного, недостаточно проваренного мяса, гораздо труднее диагностируется и может иметь летальность 50% и более.
Впервые эта болезнь была зарегистрирована в США в 2009 г.; ее источником являлись сеансы коллективной игры на африканских барабанах, обтянутых шкурами животных; клиническими симптомами были лихорадка, боли в животе, диарея, наличие неизмененной крови в кале, кровавая рвота и асцит. Парацентез может выявить геморрагический асцит.
Наибольшее беспокойство вызывает легочная форма сибирской язвы после применения аэрозольного биологического оружия. После инкубационного периода, который составляет в среднем от 1 до 6 дней, но может достигать 43 дней, у пациентов появляются лихорадка, проливной профузный пот, тошнота, рвота, диарея, одышка, кашель и боль в груди. Без быстрой диагностики и адекватного лечения состояние человека может стремительно ухудшаться с увеличением одышки, стридора, цианоза и ДН. Переполнение кровью и кровоизлияние в ЛУ средостения с сопутствующим медиастинитом примерно в 60% случаев приводят к появлению отличительного клинического признака расширенного средостения на РОГК. У больных также могут развиться обширные геморрагические плевральные выпоты и инфильтраты. Бактериальная диссеминация может привести к метастатическим инфекциям ЖКТ и мозговых оболочек.
3. Диагностика. В. anthracis можно идентифицировать с помощью окрашивания по Граму или бактериального посева тканей или биологических жидкостей, включая биопсию кожи для выявления кожных болезней, периферической крови, плевральных выпотов и СМЖ, но не мокроты. РОГК может дать начальные диагностические критерии для легочной формы с такими симптомами, как увеличение прикорневых или паратрахеальных ЛУ и плевральный выпот. КТ ГК может подтвердить лимфаденопатию средостения. Другие методы, такие как окрашивание флюоресцирующими антителами или ПЦР, могут обеспечить более быструю диагностику.
4. Лечение. Рекомендации по клиническому ведению пациентов, инфицированных или подвергшихся воздействию сибирской язвы, различаются для пациентов с менингитом и пациентов, у которых менингит был исключен [2]. Пациентам, у которых присутствует или не может быть исключен менингит, внутривенно вводят три АБ (предпочтительные препараты выделены жирным шрифтом).
- Ципрофлоксацин (400 мг Q8H), или левофлоксацин (750 мг 1 р/сут), или моксифлоксацин (400 мг 1 р/сут) плюс
- Меропенем 2 г Q8H, или имипенем (1 г Q6H), или дорипенем (500 мг Q8H) плюс
- Линезолид (600 мг Q12H), или клиндамицин (900 мг Q8H), или рифампицин (600 мг Q12Н), или хлорамфеникол (1 г Q6-8H).
Если менингит был исключен, можно использовать схему из двух препаратов.
- Ципрофлоксацин, или левофлоксацин, или моксифлоксацин, или меропенем, или имипенем, или дорипенем, или ванкомицин (также можно использовать бензилпенициллин или амоксициллин, если известно, что инфекционный штамм чувствителен) плюс
- Клиндамицин, или линезолид, или доксициклин, или рифампицин.
Новое моноклональное антитело, раксибакумаб (однократная доза 40 мг/кг в/в в течение 2 ч и 15 мин после премедикации дифенгидрамином от 25 до 50 мг в/в), одобрено для дополнительной терапии легочной формы сибирской язвы в комбинации с АБ на основании данных об эффективности, полученных в исследованиях на животных. Внутривенный иммуноглобулин против сибирской язвы вводился в качестве дополнительной терапии нескольким пациентам, в том числе трем пациентам в США в 2006, 2009 и 2011 годах, а также нескольким пациентам в Великобритании. Основываясь на данных, полученных в ходе исследований на кроликах, он был одобрен в США для применения в комбинации с АБ при легочной форме сибирской язвы.
Другое антитело, обилтоксаксимаб (16 мг/кг в/в), также одобрено FDA США для лечения легочной формы сибирской язвы в комбинации с соответствующими антибактериальными препаратами или для профилактики легочной формы сибирской язвы в зависимости от его эффективности у кроликов и макак и безопасности у здоровых добровольцев.
5. Профилактика. Вакцина против сибирской язвы, которая эффективна для профилактики всех форм болезни, предназначена в первую очередь для находящихся в группе риска владельцев скотоводческих хозяйств или ветеринаров, которые регулярно контактируют с травоядными животными, сотрудников лабораторий и военнослужащих. Вакцина вводится в виде пяти доз в/м в течение 18 месяцев (по схеме день 0, затем 1, 6, 12 и 18 мес), с ежегодными бустерными вакцинациями, если риск продолжает существовать.
После известного воздействия рекомендуется химиопрофилактика ципрофлоксацином (500 мг перорально 2 р/сут) или доксициклином (100 мг перорально два раза в день) в течение 60 дней, хотя более короткие сроки, вероятно, будут эффективными, особенно в комбинации с вакцинацией. Если вакцина доступна, три дозы можно вводить одновременно с антибиотиками, но она не лицензирована для этой цели и должна назначаться в соответствии с протоколом исследования. Раксибакумаб (дозированный, как и раньше) также одобрен для профилактики, если антибиотики недоступны.
6. Прогноз. Факторы, связанные с выживаемостью после перенесенной сибирской язвы, включают АБ или антисыворотку против сибирской язвы, вводимую во время продромальной фазы, дренаж плеврального выпота и мультилекарственную терапию. Летальность среди нелеченых пациентов приближается к 100%, хотя 55% жертв легочной формы сибирской язвы выжили во время вспышки 2001 г. благодаря АБ и современной интенсивной терапии.
д) Натуральная оспа:
1. Эпидемиология. Хотя натуральная оспа была официально ликвидирована в 1980 г., существуют опасения по поводу наличия нелегальных хранилищ за пределами утвержденных хранилищ в США и России.
Недавнее обнаружение неучтенных флаконов с натуральной оспой в США усиливает это беспокойство. В дополнение к почти всеобщей восприимчивости, стабильность частиц вируса оспы в окружающей среде делает ее грозным потенциальным оружием.
Оспа вызывается вирусом натуральной оспы, ортопоксвирусом, структурно связанным с вирусом коровьей оспы и оспы обезьян, а также вакцинальной болезнью. Натуральная оспа обычно передается членам семьи и другим близким контактам, но она может распространяться на большие расстояния через аэрозолированную воздушно-капельную взвесь инфекционных частиц, а также при прямом контакте с жидкостями тела пациента или предметами, передающими инфекцию. В группе риска также находятся врачи, оказывающие помощь пациентам, или ничего не подозревающие лица, контактирующие с зараженными предметами.
2. Патобиология и клинические проявления. Инфекция первоначально возникает в слизистой оболочке ДП, затем в регионарных ЛУ происходит репликация вируса, что приводит к бессимптомной первичной виремии в ретикулоэндотелиальной системе. Примерно через 1 нед после инфицирования (от 1 до 2 нед) на коже появляется вторичная виремия. В это время внезапное начало болезни включает лихорадку, головную боль, боль в спине и рвоту. В течение 2 или 3 дней после начала продромального периода, и часто по мере снижения ТТ, характерная сыпь начинается с небольших папул в центробежном направлении (больше на лице и конечностях, чем на туловище), которые синхронно прогрессируют в течение следующей недели до пузырьков, пустул с углублением в центре и, наконец, корок.
Поражения глубокие, и они могут быть очень болезненными. Люди контагиозны в начале высыпаний и считаются свободными от распространения инфекции после отторжения корок.
3. Диагностика. Ветряная оспа (варицелла), которую следует дифференцировать от натуральной оспы, возникает преимущественно на туловище, а не на конечностях (центростремительное направление), новые поражения появляются постепенно, поэтому одновременно на теле могут присутствовать пятна, папулы, пустулы и корки. Кроме того, ветряная оспа передается еще до появления сыпи, но контагиозность снижается, когда все поражения покрываются коркой. Другие болезни в ДД оспы включают оспу обезьян, другие поксвирусы, диссеминированную вакцинальную болезнь у вакцинируемого или контактного лица, диссеминированный опоясывающий герпес или простой герпес, импетиго, лекарственный дерматит, контактный дерматит, многоформную экссудативную эритему и риккетсиоз.
Клиническое обнаружение характерной сыпи (рис. ниже) должно вызвать подозрение на натуральную оспу. Диагноз, скорее всего, будет поставлен на основе ПЦР или посева на вирусы образцов кожи или крови или серологических исследований сыворотки, взятой в острой стадии и в период выздоровления.
Натуральная оспа. А. Демонстрирует центробежный характер сыпи. Б. Демонстрирует слияние некоторых пустул. В. Демонстрирует пустулы с углублением в центре
4. Лечение. Первичная терапия оспы остается поддерживающей. Возможные методы лечения включают цидофовир (5 мг/кг в/в), препарат, лицензированный для лечения ЦМВ-ретинита у ВИЧ-инфицированных пациентов, и тековиримат, который был добавлен в Национальный стратегический резерв США для использования в случае вспышки оспы.
5. Профилактика. Для вакцинации используется вирус коровьей оспы, ортопоксвирус, имеющий структурное сходство с вирусом натуральной оспы. В случае вспышки постконтактная вакцинация в течение 4 дней может предотвратить или облегчить течение заболевания и может применяться в качестве метода надзора и сдерживания распространения болезни, который использовался во время глобальной эрадикации. Правительство США имеет в резерве достаточно доз новой вакцины, созданной с помощью культивирования клеток, для всего населения США для использования в чрезвычайных ситуациях в стране.
Метод эпиднадзора и сдерживания распространения болезни или кольцевой вакцинации сочетает активное выявление случаев с вакцинацией потенциальных контактов в определенном радиусе вокруг случаев заболевания. Медицинские работники должны быть вакцинированы, и меры контактной предосторожности и защита от воздушно-капельных инфекций (НЕРА-фильтры, больничные палаты с отрицательным давлением, халаты, перчатки, защитные очки) будут рекомендованы в условиях стационара. Поскольку вакцина является живой, ее введение с целью первичной профилактики противопоказано людям с экземой, тяжелым эксфолиативным дерматитом или иммунной недостаточностью.
Даже у пациентов с нормальным состоянием здоровья вакцина может быть связана с инокуляцией других участков тела, распространением среди близких контактов, диссеминированным заболеванием, поствакцинальным энцефалитом, прогрессирующей вакцинальной болезнью у людей с дефектным клеточно-опосредованным иммунитетом, вакцинальной экземой у людей с наличием экземы в анамнезе, перикардитом или миокардитом. При применении вакцины с целью постконтактной профилактики следует изучить соотношение пользы и риска для определения того, какие лица с риском осложнений могут получить вакцину и можно ли одновременно ввести Ig против коровьей оспы. Терапия первой линии при тяжелых реакциях на вакцину — Ig против коровьей оспы.
6. Прогноз. Летальность от типичной формы натуральной оспы, variola major, составляет приблизительно 30%, но существуют большие различия между расами. У меньшей части людей, у которых развивается геморрагическая оспа или оспа плоского типа, летальность приближается к 100%. Летальность от другого штамма вируса натуральной оспы, variola minor, составляет всего ~1%. У выживших после оспы часто остаются пожизненные рубцы от поражений. Также к известным осложнениям относятся слепота и деформации костей, особенно у детей.
е) Чума:
1. Эпидемиология. Чума была причиной миллионов смертей во время трех пандемий. Чума использовалась японцами в качестве биологического оружия до Второй мировой войны, когда они выпустили зараженных блох в китайских городах, и была включена в арсенал биологического оружия стран бывшего Советского Союза. Чума передается воздушнокапельным путем, поэтому выброс аэрозоля может иметь разрушительное воздействие.
Чума вызывается грамотрицательной коккобациллой Yersinia pestis. При световой микроскопии микроорганизм имеет биполярное окрашивание, что делает его похожим на английскую булавку. Как правило, люди заражаются чумой в результате укусов блох, питающихся кровью грызунов, в регионах, где чума является энзоотической, или в случае, когда домашние животные являются хозяевами блох, приносящими болезнь в их дом. «Черная смерть» XIV и XV веков во многом обязана своей персистенцией повсеместному присутствию крыс в домах и непониманию их роли в передаче болезни.
Каждый год в США регистрируется несколько случаев заболевания людей, обычно на юго-западе. Большинство из этих случаев представлены бубонной чумой, хотя иногда легочная чума связана с инфекцией у домашних кошек.
2. Патобиология и клинические проявления. Чума может проявляться тремя различными способами. Бубонная чума, которая является наиболее распространенной формой, возникает после укуса зараженной блохи. Бактерии распространяются от местных ЛУ к регионарным ЛУ. Когда происходит репликация, ЛУ или группа ЛУ опухают и становятся чрезвычайно болезненными. Поскольку большинство укусов блох происходят на нижних конечностях, чаще всего поражаются паховые и бедренные ЛУ При отсутствии лечения бубонная чума может перейти в септическую чуму после того, как бактерии попадают в кровоток.
Кроме того, у пациентов может развиться некроз более прохладных участков тела, например кончика носа, ушей или пальцев, из-за температурно зависимой коагулазы, вырабатываемой микроорганизмом. Септическая чума также может возникнуть при отсутствии предшествующей бубонной чумы. Менингит может возникнуть в результате диссеминации через кровоток. При легочной чуме легкие поражаются вторично из-за бактериемии от септической чумы или первично, когда человек вдыхает воздушно-капельную взвесь инфекционных частиц. Хотя естественное инфицирование легочной чумой встречается редко, эта форма заболевания вызывает серьезное беспокойство после преднамеренного выброса аэрозоля. Пациенты с легочной чумой могут передавать болезнь другим людям. Одним из признаков заболевания является вероятность того, что гнойная мокрота станет геморрагической.
3. Диагностика. Бактерии чумы легко идентифицируются окрашиванием по Граму, Райту-Гимзе или Уэйсону вместе с бактериологическим посевом мокроты или другой инфицированной биологической жидкости, такой как кровь, жидкость из бубона или СМЖ. Другие методы диагностики включают ПЦР на капсульный антиген F1, прямой метод флюоресцирующих антител для биологических жидкостей и серологическое исследование с помощью твердофазного иммуноферментного анализа или реакции пассивной гемагглютинации. Однако серологическое исследование в первую очередь полезно в ретроспективе, потому что пациенты должны получать эмпирическое лечение до того, как появится серологический ответ.
4. Лечение. Исторически препаратом выбора являлся стрептомицин (1 г в/м 2 р/сут 7-10 сут или в течение 3 сут после спада лихорадки), но подходящие альтернативные варианты включают гентамицин (5 мг/кг в/м или в/в ежедневно или 2 мг/кг ударной дозы, затем 1,7 мг в/м или в/в 3 р/сут), доксициклин (200 мг в/в, затем 100 мг в/в Q12H), ципрофлоксацин (400 мг в/в Q12H), моксифлоксацин (400 мг в/в 1 р/сут) и левофлоксацин (500-750 мг в/в 1 р/сут) (табл. 2). Препаратом выбора при чумном менингите является хлорамфеникол (25-30 мг/кг в/в, затем 50-60 мг/кг/сут Q6H; при клиническом улучшении доза может быть снижена до 25-30 мг/кг/сут Q6H).
5. Профилактика. При бубонной чуме является оправданным применение стандартных мер предосторожности. Для пациентов с легочной чумой должны применяться меры профилактики воздушно-капельных инфекций, включая отдельную палату, где ухаживающие за пациентами лица носят маски, халаты, перчатки и защитные очки в пределах от 3 до 6 футов от пациентов. Эти меры предосторожности следует продолжать до тех пор, пока пациент не продемонстрирует улучшение и не будет получать эффективную АБ-терапию в течение 72 ч. Пероральный ципрофлоксацин, левофлоксацин или доксициклин рекомендуется для постконтактной профилактики членов семей или лиц, подозреваемых в заражении в эндемичных регионах или вследствие биотерроризма. Профилактика должна продолжаться в течение 7 дней после окончания периода воздействия.
В настоящее время в США не существует лицензированной вакцины против чумы, а ранее лицензированная вакцина из убитых цельных клеток больше недоступна. Новые вакцины проходят испытания.
6. Прогноз. Летальность составляет 50% и более при нелеченой бубонной чуме и почти 100% — при нелеченой септической и легочной чуме. Эти показатели летальности можно значительно снизить с помощью своевременной диагностики и адекватной терапии.
ж) Туляремия. Туляремия вызывается грамотрицательной аэробной неподвижной коккобациллой Francisella tularensis. Природно-очаговая инфекция кроликов, сусликов и других мелких млекопитающих, туляремия может инфицировать людей при контакте кожи или слизистой оболочки с биологическими жидкостями или тканями инфицированных животных или во время укусов инфицированных оленьих мух, комаров или клещей. Заболевание редко возникает при вдыхании загрязненной пыли или проглатывании загрязненной пищи или воды. Ежегодно обычно регистрируется менее 150 случаев туляремии человека в естественных условиях. Однако стабильность F. tularensis в окружающей среде, а также ее очень низкая инфекционная доза (всего 10 микроорганизмов) делают ее потенциальной угрозой использования в качестве биологического оружия.
1. Клинические проявления и диагностика. Клинические проявления туляремии зависят от пути заражения. Хотя было описано шесть различных форм, следует проводить ДД туляремии с чумой: железистая форма туляремии должна дифференцироваться с бубонной чумой, а легочная и тифоидная форма туляремии — с легочной и септической формой чумы. Преобладание последних форм можно ожидать после преднамеренного выброса в виде аэрозоля. После инкубационного периода от 2 до 10 дней симптомы начинаются с лихорадки и включают сильное истощение, боль за грудиной, непродуктивный кашель и потерю веса.
Диагностика, которая требует выделения микроорганизма в крови, мокроте, поражениях кожи или слизистой оболочки, может быть затруднена из-за необычных потребностей роста и чрезмерного роста организмов-комменсалов. Следовательно, серология остается основой диагностики, часто в ретроспективе. Из-за риска заражения сотрудников микробиологической лаборатории важно уведомить лабораторию о подозрении на инфицирование этим микроорганизмом.
2. Лечение и прогноз. Лечение туляремии аналогично лечению чумы: аминогликозиды 10-14 сут; стрептомицин и гентамицин считаются препаратами выбора, хотя ципрофлоксацин является более новой потенциальной альтернативой (см. табл. 2). Доксициклин/тетрациклин и хлорамфеникол являются препаратами второй линии, поскольку их применение связано с рецидивами, а рекомендуемая продолжительность терапии составляет 14-21 сут.
Распространение инфекции от человека к человеку является нетипичным, и во время ухода за больными достаточно стандартных мер предосторожности. В случае известного контакта профилактика тетрациклином (500 мг перорально 4 р/сут 2 нед) эффективна, если ее начать в течение 24 ч после заражения; консенсусные рекомендации в случае биотерроризма: доксициклин 100 мг или ципрофлоксацин 500 мг перорально 2 р/сут в качестве постконтактной профилактики. Живая аттенуированная вакцина доказала свою эффективность в профилактике заболеваний, вызванных лабораторным воздействием и аэрозольным заражением у добровольцев, но она не является общедоступной.
Летальность от нелеченой легочной и тифоидной туляремии составляет 35%, но при адекватном лечении этот показатель можно снизить до менее 5%.
з) Ботулизм. Ботулизм вызывается воздействием одного из восьми родственных нейротоксинов (от А до Н), продуцируемых штаммами Clostridium botulinum, убиквитарной анаэробной спорообразующей грамположительной палочки. Ботулинический токсин, который является одним из самых известных токсичных веществ, может быть смертельным в дозе всего лишь 0,001 мкг/кг. Эти токсины блокируют высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний, что приводит к генерализованному вялому параличу с вегетативной дисфункцией. Хотя большинство токсинов нестабильны в окружающей среде и, следовательно, представляют собой сомнительную угрозу применения в качестве оружия, мощная природа ботулинического токсина в сочетании с легкостью, с которой он может использоваться для заражения пищи и воды, вызывает беспокойство.
Ботулизм человека, возникающий из естественного источника, ограничен типами А, В и Е, хотя другие серотипы токсинов могут вызывать идентичный клинический синдром. По этой причине в 2013 г. был лицензирован гептавалентный антитоксин с активностью против серотипов A-G.
1. Клинические проявления и диагностика. Ботулизм обычно развивается после латентного периода от нескольких часов до нескольких дней. Первоначальные проявления включают бульбарный паралич, птоз, светобоязнь, нечеткость зрения и другие признаки дисфункции ЧМН. Симптомы прогрессируют в краниокаудальном направлении, приводя к дисфонии, дисфагии и в конечном итоге к нисходящему симметричному параличу. В смертельных случаях смерть обычно наступает в результате недостаточности дыхательных мышц.
Хотя ботулизм может имитировать другие неврологические заболевания, такие как миастения и синдром Гийена-Барре, возникновение вспышки, включающей несколько случаев нисходящего симметричного вялого паралича, должно сделать диагностику ботулизма относительно простой.
2. Лечение и прогноз. Поддерживающая терапия плюс антитоксин, включая особое внимание к вспомогательной ИВЛ, являются основой лечения ботулизма. Пациентам может потребоваться ИВЛ в течение нескольких месяцев, поэтому борьба с крупномасштабной вспышкой ботулизма потребует значительных ресурсов. Ботулизм не заразен, поэтому необходимы стандартные меры предосторожности. У первых жертв вспышки может быть более высокий уровень летальности из-за задержек в диагностике. У выздоравливающих могут быть длительные осложнения, такие как одышка при ФН, повышенная утомляемость и слабость.
и) Вирусная геморрагическая лихорадка:
1. Эпидемиология. Вирусная геморрагическая лихорадка описывает клинический синдром, вызываемый четырьмя семействами РНК-вирусов: филовирусы (Эбола и Марбург), аренавирусы Старого Света (лихорадка Ласса) и южноамериканские вирусы Нового Света (Мачупо, Хунин и др.), буньявирусы (хантавирусы, Конго-Крымская геморрагическая лихорадка и лихорадка Рифт-Валли) и флавивирусы (желтая лихорадка и денге) (Е-табл. 1). Наибольшее беспокойство с точки зрения биотерроризма вызывают филовирусы и аренавирусы, которые вызывают инфекцию аэрозольным путем, могут хорошо реплицироваться в культуре клеток для крупномасштабного производства; также опасения вызывают геморрагический синдром и лихорадка.
Массовая вспышка болезни, вызванной вирусом Эбола, в Западной Африке в 2013-2016 гг. продемонстрировала разрушительные последствия для населения, вызванные вирусом геморрагической лихорадки, даже без биотерроризма, в среде, способствующей распространению, включая ограниченную медицинскую инфраструктуру, мобильное население, недоверие к правительству, а также тесный контакт во время похорон, среди других факторов.
2. Патобиология и клинические проявления. Когда вирус проникает через кожу, слизистые оболочки или ДП, репликация происходит в макрофагах и дендритных клетках. Затем вирусы транспортируются к регионарным ЛУ и в конечном итоге через лимфатическую и кровеносную систему к органам-мишеням, таким как печень и селезенка, где возникает местный некроз. Организм отвечает активацией цитокинов и хемокинов, а массивное лимфоидное истощение отключает адаптивный иммунный ответ хозяина. Возникает клиническая картина, похожая на сепсис, со снижением среднего АД, повышенной проницаемостью сосудов и геморрагическим диатезом.
Клинические симптомы геморрагической лихорадки включают острое начало недомогания, боль в горле, лихорадку, гиперемию кожи, конъюнктивальную инъекцию, крайнюю слабость, миалгию и диарею без примесей крови. Эти вирусы имеют значительные различия в выраженности индивидуальных клинических симптомов. Например, вирус денге, Ласса и филовирусы чаще вызывают макулопапулезную сыпь в первую неделю. Филовирусы и южноамериканские вирусы чаще вызывают оглушение и энцефалит. Хотя все они вызывают умеренное повышение уровня аминотрансфераз, известно, что желтая лихорадка и лихорадка Рифт-Валли вызывают тяжелую дисфункцию печени, что приводит к иктеричности и желтухе.
В зависимости от ряда факторов, включая вирулентность, путь заражения, посевной материал и другие факторы хозяина, на второй неделе болезнь может прогрессировать до явных признаков кровотечения, включая петехии, пурпуру, экхимозы и диффузную кровоточивость в месте венепункции. Во время вспышки Эболы в Западной Африке в 2013-2016 гг. были зарегистрированы электролитный дисбаланс и тяжелая недостаточность ЖКТ. Массивное кровотечение возникает нечасто, но если оно возникает, то его источником обычно является ЖКТ. В тяжелых случаях наблюдается сочетание неврологических и гематологических нарушений.
3. Диагностика. При ДД вирусной геморрагической лихорадки следует рассматривать множество более распространенных заболеваний, включая риккетсиозные инфекции (пятнистая лихорадка Скалистых гор, эрлихиоз, анаплазмоз и африканский клещевой тиф), лептоспироз, менингококцемию, брюшной тиф и молниеносную трехдневную малярию. Тем не менее вирусную геморрагическую лихорадку следует рассматривать у пациентов с клинически сходным синдромом, особенно при наличии группы случаев. Лабораторные признаки могут включать тромбоцитопению, повышенный уровень аминотрансферазы, лейкопению, анемию (хотя повышение гематокрита может наблюдаться у пациентов со значительной транссудацией, что иногда наблюдается при лихорадке денге и хантавирусах), гематурию и протеинурию.
ПЦР, посев на вирусы, иммуноглобулин М — специфический, твердофазный иммуноферментный анализ, получение сыворотки от больного в остром периоде и в период реконвалесценции или иммуногистохимическое исследование аутопсийного материала могут помочь установить диагноз. Рутинные клинические образцы и любые попытки выделения вируса требуют наличия лаборатории с уровнем биологической безопасности 3 или 4 с консультацией экспертов CDC или Института медицинских исследований инфекционных заболеваний США.
4. Лечение. Для вирусных геморрагических лихорадок не существует лицензированных методов лечения, поэтому поддерживающая терапия является основным методом лечения с пристальным вниманием к водно-электролитному балансу, избеганию процедур, вызывающих кровотечение, и ЛС, которые ухудшают функцию тромбоцитов; также по мере необходимости назначаются препараты крови, при гипотонии - препараты, повышающие АД, и диализ при почечной недостаточности. Пристальное внимание к водно-электролитному балансу привело к значительному снижению смертности от лихорадки денге, и потребовалось агрессивное восполнение жидкости для решения проблемы значительной потери объема жидкости из-за диареи, нарушений водно-электролитного баланса и белкового или нутриентного истощения при инфекции Эбола.
Для пациентов, инфицированных вирусом Эбола, во время вспышки в Западной Африке в 2013-2016 гг. интенсивная терапия в Европе и США снизила смертность до 18,5%. Пероральное или в/в введение рибавирина (см. табл. 2) в соответствии с утвержденным экспериментальным протоколом может снизить смертность при геморрагической лихорадке Ласса, а также, по-видимому, эффективно против аргентинской геморрагической лихорадки (вирус Хунина) и хантавирусов, вызывающих ГЛПС. Он не обладает выраженной эффективностью против филовирусов (вирус Эбола или Марбург) или флавивирусов (денге, желтая лихорадка). Использование коктейля из моноклональных антител ZMapp для лечения Эболы оказалось эффективным в рандомизированном контролируемом исследовании, но это преимущество не достигло статистической значимости.
5. Профилактика. Вакцина против желтой лихорадки — единственная лицензированная вакцина против вирусной геморрагической лихорадки в США. Существуют экспериментальные вакцины против вируса Хунин и вируса лихорадки Рифт-Валли, но эти вакцины использовались в основном для защиты сотрудников лаборатории. Рандомизированные исследования показали клиническую эффективность экспериментальной вакцины против везикулярного стоматита Эбола.
Некоторые вирусные геморрагические лихорадки (в первую очередь Эбола, Марбургская, Ласская и Конго-Крымская геморрагическая лихорадка) вызывают высокий уровень виремии в период наибольшего риска кровотечений и продукции биологических жидкостей, что делает их печально известными причинами внутрибольничных вспышек. Как правило, эти вспышки происходят в таких регионах, как страны Африки к югу от Сахары, где основные методы инфекционного контроля неадекватны из-за ограниченных ресурсов (например, отсутствие халатов, перчаток и защитных очков, а также повторное использование нестерилизованных игл и шприцев). Внутрибольничное распространение этих вирусов можно значительно снизить с помощью стандартных мер предосторожности, ограничивающих контакт с кровью и биологическими жидкостями, хотя в Западной Африке заразились более 800 медицинских работников.
При уходе за пациентами, которые могут распространять болезнь, рекомендуется использовать маски вместе с халатом, перчатками и защитными очками. Многие пациенты в США и Европе получали лечение в изоляторах, специально предназначенных для снижения внутрибольничного распространения среди лиц, осуществляющих уход за пациентами.
6. Прогноз. Вирусы геморрагической лихорадки демонстрируют широкий диапазон показателей смертности — от менее 1% при лихорадке Рифт-Валли до 80-90% при Эболе, штамм Заир (Е-табл. 1). Несмотря на способность этих вирусов вызывать кровотечение, большинство людей умирают не от потери крови. Скорее, смерть наступает из-за клинической картины, похожей на сепсис, включая нарушение сосудистого гемостаза, гипотензию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, почечную недостаточность, шок и смерть. Назначение интенсивной терапии приносит клиническую пользу.
к) Ответ на акт биотерроризма. Даже относительно небольшой акт биотерроризма может привести к серьезным последствиям. После рассылки сибирской язвы в 2001 г. тысячи людей получали АБ-профилактику, а правительственные здания были закрыты для деконтаминации. После этого события значительные улучшения в будущих ответных мерах на биотерроризм включают лицензирование, производство и хранение вакцины против оспы в количестве, достаточном для всех людей в США, производство антитоксина сибирской язвы и ботулинического антитоксина для Национального стратегического запаса и утверждение протоколов и руководств для ответных мероприятий.
Однако раннее обнаружение выброса патогена остается серьезной проблемой. Вспышка лихорадки Эбола в 2013-2016 гг. также выявила недостатки в реагировании, которые можно частично смягчить путем создания условий для биологической изоляции. Недавно предложенная структура обеспечения готовности к пандемии включала четыре основных элемента: обеспечение того, чтобы мировое сообщество выделяло соответствующие финансовые ресурсы и следило за прогрессом; укрепление национального потенциала и инфраструктуры общественного здравоохранения; усиление руководящей роли ВОЗ; укрепление естественно-научных основ для борьбы с инфекционными заболеваниями. Такие принципы легко применимы и к обеспечению готовности для реагирования на акт биотерроризма.
Для любой будущей биотеррористической атаки ранние настораживающие признаки могут включать большое количество пациентов с лимфаденопатией средостения или расширенным средостением на РОГК, с центробежной пустулезной сыпью (оспа), пневмонией и кровохарканьем (чума), нисходящим вялым параличом (ботулизм) или геморрагическими проявлениями и нарушением свертываемости крови (вирусная геморрагическая лихорадка). В случае выявления или подозрения на такую вспышку врачи должны связаться с местными ОЗО и, возможно, с CDC США.
В отличие от естественной вспышки, потенциальная биотеррористическая атака также требует быстрого диалога между ООЗ и правоохранительными органами, поскольку образцы пациентов и окружающей среды представляют собой доказательства против преступника и должны обрабатываться согласно цепи сохранности вещественных доказательств при их поэтапной передаче. Врачи также должны быть готовы не только защищать себя и своих пациентов, но и служить общественным ресурсом, независимо от того, является ли вспышка естественной или террористической по своему происхождению.
л) Контрольные вопросы:
1. Детектор отравляющих и аварийно химически опасных веществ в вашем городе показал, что произошло аэрозольное распространение возбудителя оспы. Это было подтверждено департаментом здравоохранения. Вы наблюдаете несколько человек, которые 3 дня назад, возможно, подверглись заражению вирусной инфекцией. Каким будет адекватное клиническое лечение для этих лиц?
A. При первой же возможности дайте противооспенный Ig вместе с противооспенной вакциной.
B. Вакцинация подвергшихся воздействию людей противооспенной вакциной (АСАМ2000).
C. Вакцинация подвергшихся воздействию людей противооспенной вакциной, за исключением лиц, имеющих экзему.
D. На этом этапе вы не можете предложить ничего, кроме наблюдения.
E. Вы можете использовать в лечении цидофовир.
Ответ В. Научные исследования вспышек оспы показали, что после заражения оспой можно предотвратить или улучшить течение заболевания путем вакцинации до дебюта болезни. Однако вакцинация должна производиться как можно скорее после заражения, обычно в течение 4 или 5 дней, чтобы иметь максимальную эффективность. Хотя вакцина может вызывать нежелательные побочные эффекты у пациентов с ослабленным иммунитетом и у лиц с кожными заболеваниями, такими как экзема. Противопоказаний к вакцинации в случае истинного заражения нет. Цидофовир потенциально нефротоксичен и используется для лечения, но не для профилактики.
Противооспенный Ig в основном используется для лечения нежелательных эффектов вакцины, а не для лечения оспы. Наконец, в качестве потенциальной альтернативы изучается новая вакцина, модифицированная вакцина «Анкара», которая, как считается, имеет меньший риск для пациентов с ослабленным иммунитетом.
2. Вы узнали о крупной вспышке небрюшнотифозной Salmonella в вашем регионе. Какое из следующих утверждений верно?
A. Гораздо большее число случаев, чем можно было бы ожидать, подтверждает преднамеренное распространение.
B. Генетическое совпадение между изолятами пациентов, данными лабораторных исследований подозрительного местного культа и местной закусочной с овощными блюдами может указывать на преднамеренное распространение.
C. Маловероятно, что эта вспышка вызвана преднамеренно, поскольку Salmonella не считается возбудителем с высокой степенью угрозы.
D. Заболевание в определенной этнической группе может указывать на преднамеренное распространение возбудителя инфекции.
E. Необычная АБ-чувствительность микроорганизма может указывать на преднамеренное распространение.
Ответ С. ОЗО определили определенные микроорганизмы как наиболее опасные (агенты категории А) на основании таких характеристик, как способность к размножению в больших количествах, стабильность в аэрозоле и способность к инфицированию воздушно-капельным путем. Однако мы не можем полностью оценить преступные действия террориста, так как террористы могут не иметь доступа к классическому биологическому оружию самого высокого риска, но вместо этого они могут использовать микроорганизмы, которые легче достать. Именно это произошло во время вспышки эпидемии в Даллесе, штат Орегон, в 1984 г., когда культ Раджниша заразил в местных барах продукты, использующиеся для приготовления салатов, Salmonella typhimurium.
Преднамеренную причину этих вспышек заболевания трудно доказать, поэтому важно изучить клинические проявления заболевания, описанные в прошлом, и учитывать особенность диагностических критериев (указанных в табл. 1), которые имеют отличия от классической клинической картины.
3. В ОНМП поступила пациентка с лихорадкой, ознобом и мышечной ригидностью. Она имела продуктивный кашель, а также чрезвычайно болезненный и увеличенный ЛУ в правой паховой области. Вы знаете о вероятности развития бубонной чумы. Какой тип инфекционного контроля вы бы сразу порекомендовали?
A. Стандартные меры предосторожности.
B. Контактная предосторожность.
C. Меры предосторожности при риске воздушно-капельного распространения.
D. Эвакуируйте пациентку в специализированное учреждение для биологической изоляции, которое может справиться с Эболой.
E. Защита от воздушно-капельных инфекций.
Ответ С. Бубонная чума не передается от человека к человеку, но переносится блохами. Поэтому обычно используются стандартные меры предосторожности. Тем не менее легочная форма чумы распространяется с инфицированными крупными каплями, поэтому должны соблюдаться меры профилактики распространения воздушно-капельных инфекций: отдельная палата, ношение медицинским персоналом халатов, перчаток, хирургических масок и защитных очков. Хотя эта пациентка, вероятно, имеет бубонную форму чумы, у больных бубонной чумой может развиться вторичная легочная чума после попадания бактерий в кровоток.
У этой пациентки продуктивный кашель, поэтому в качестве начальной меры предосторожности следует использовать меры профилактики воздушно-капельных инфекций до тех пор, пока а) легочная чума не будет исключена путем бактериологического посева мокроты или б) пациентка не получит в течение 72 ч адекватную АБ-терапию с клиническим улучшением.
Меры профилактики воздушно-капельных инфекций также применяются при некоторых вирусных инфекциях (корь, ветряная оспа) и туберкулезе, которые содержат в воздушно-капельной взвеси гораздо более мелкие инфекционные частицы. Большинство больниц должны иметь возможность безопасного лечения бубонной или легочной чумы без необходимости отправлять пациента в изолятор.
4. Пациент обратился к вам с жалобами на лихорадку, одностороннюю слабость в ноге и затрудненную речь. Во время сбора анамнеза он рассказал, что его жена занимается домашним консервированием. Вы подозреваете вероятность ботулизма. Каким будет следующий этап?
A. Введение гептавалентного ботулинического антитоксина.
B. Немедленная интубация пациента.
C. Перевод пациента в ОРИТ для оценки нормального легочного объема, резервного объема вдоха и выдоха.
D. Позвоните его жене и проверьте консервы на ботулинический токсин.
E. Проведите ДД, так как это не ботулизм.
Ответ Е. Обсуждение: ботулизм сопровождается нисходящим вялым параличом, поэтому у больных должны диагностироваться поражения ЧМН и классический симптомокомплекс «4 Д» (диплопия, дисфония, дизартрия, дисфагия) в дополнение к нечеткости зрения, слабости шейных мышц или затрудненному дыханию. Поскольку пациенты обычно подвергаются воздействию преформированного токсина, проглатываемого или вдыхаемого (в случае биотерроризма или лабораторной аварии), у них обычно не бывает лихорадки. У некоторых пациентов, в чьих ранах или придаточных пазухах носа развивается инфекция Clostridium botulinum, споры прорастают и нагнаиваются, а затем может развиться лихорадка. Поэтому варианты А, В, С и D не подходят.
Этот пациент имеет односторонние неврологические признаки, указывающие на объемное образование ГМ, такое как абсцесс мозга или внутримозговое кровоизлияние. Более целесообразным будет проведение визуализирующего исследования и консультация невролога.
5. Вы госпитализируете пациента, который недавно вернулся из стран Африки к югу от Сахары, в ваше ОРИТ с диагнозом геморрагической лихорадки Эбола. Какой из нижеперечисленных методов должен быть основным для лечения пациента?
A. Сыворотка реконвалесцентов.
B. Поддерживающая терапия с особым вниманием к коррекции нарушений водно-электролитного баланса.
C. Противовирусный бринцидофовир.
D. Противовирусный препарат ТКМ-Эбола.
E. Антибиотики.
Ответ В. Основой терапии геморрагической лихорадки Эбола является поддерживающая терапия, которая включает в себя инфузионную терапию и пристальное внимание к функции почек, функции дыхания и электролитам. Такое лечение объясняет гораздо более низкий уровень летальности в США и Европе, чем в странах с ограниченными ресурсами. Во время вспышки Эболы в Западной Африке в 2013-2016 гг. использовалось несколько различных экспериментальных методов лечения. К сожалению, ни одно из них не продемонстрировало определенного положительного клинического эффекта при проведении различных клинических исследований.
Многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование моноклональных антител ZMapp продемонстрировало снижение летальности при использовании в комбинации с поддерживающей терапией, по сравнению с поддерживающей терапией в виде монотерапии, но оно не достигло статистической значимости. Пациенты, которые прошли лечение в центрах США, часто получали несколько экспериментальных методов лечения, включая АБ широкого спектра действия. Нельзя сделать никаких выводов относительно влияния этих методов на общие результаты лечения пациентов, но они будут дополнять обязательную поддерживающую терапию.
