У МуD88-дефицитных мышей ухудшается способность передачи сигналов через TLRs и их макрофаги не продуцируют провоспалительные цитокины в ответ на бактериальные компоненты. Несмотря на то, что TLR4 и TLR3 могут связываться с другими адаптерными белками в отсутствие MyD88 и TLRs непосредственно распознают широкий спектр чужеродных патогенов, врожденная иммунная система у Му088-делетированных мышей оказывается неспособной вызвать эффективный иммунный ответ Му088-нулевые мыши демонстрируют высокую чувствительность к различным патогенам, включая Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium. У них снижается продукция IL-12, TNF-a, IFN-y и натрия оксид NO синтетазы-2.
В то же время у мышей с дефицитом по TLR2, TLR4 или TLR6, но с полноценным MyD88, не отмечается существенных дефектов в резистентности к аэрогенной туберкулезной инфекции.
В ряде исследований показано, что у мышей, дефицитных по MyD88 может сохраняться нормальный адаптивный иммунный ответ против внутриклеточных патогенов Listeria monocytogenes и Borrelia burgdorferi, что свидетельствует, о том, что MyD88 не является строго необходимым для формирования эффективного адаптивного иммунного ответа. Эти данные согласуются с тем, что у мышей, дефицитных по MyD88 и TRIF, отсутствуют TIR доменные сигналы при сохранности нормальных лимфоидных органов, лимфоидной архитектуры и иммуноглобулинового уровня. Однако у MyD88 дефицитных мышей все TLR-9-инициированные сигналы отменяются, а TLR4-инициированные сигналы у них трансдуцируются путем включения различных адаптерных молекул (TIRAP), ведущих к экспрессии костимулирующих молекул на ДК, но без индукции IL-12.
К тому же, протеин 10 (IP-10, CXCL-10) стимулируется под воздействием IFN-y даже в Му088-дефицитных макрофагах в ответ на ЛПС. Молекула IRF-3 играет ключевую роль в транскрипции IP-10 гена, поэтому предполагается, что активация IRF-3 необходима для TLR-опосредованной клеточной активации по MyD88-независимому пути. Далее нижележащие от TLRs регуляторные механизмы и сигнальные пути, такие как Rac1-P13K-AKT, активируются TLR2. Эти данные свидетельствуют о существовании альтернативного пути активации адаптивного иммунного ответа. Таким образом, эти открытия подводят к выводу о том, что защита хозяина, независимо от того, играет ли она необходимую или избыточную роль в формировании специфических компонентов, зависит и от природы микробов.
Иммуномодуляторы
Быстрая защита от любого патогена (в течение часов с момента инвазии) может быть создана путем стимуляции системы врожденного иммунитета с помощью препаратов микробного происхождения, несущих консервативные структуры микроорганизмов, которые распознаются рецепторами системы эффекторов. Это приводит к выявлению патогена (сигнал опасности), активации эффекторных механизмов системы в течение часов, запуску процессов элиминации патогена и формированию адаптивного иммунитета против конкретного патогена в течение 7-14 суток.
Несомненно, в ходе интенсивного расширения знаний о врожденном иммунитете представления о механизмах действия его будут развиваться, будут расширяться и знания о влиянии иммуномодулирующих препаратов на эффекторы иммунной системы, однако ключевой механизм — активация системы патоген-ассоциированными молекулярными структурами — останется, на наш взгляд, неизменным.
В настоящее время в клинической практике с положительным терапевтическим эффектом применяют иммуномодуляторы микробного происхождения. Их можно разделить на природные (рибомунил, бронховаксом, респивакс, ИРС-19, имудон, иммуновак-ВП-4, пицибанил, анатоксин стафилококковый очищенный, продигиозан, нуклеинат натрия и др.) и полусинтетические (ликопид). Общим свойством иммуномодуляторов микробного происхождения является наличие в их составе одной или нескольких патоген-ассоциированных молекулярных структур микроорганизмов (пептидогликан или его структурная единица, ЛПС, РНК, ДНК, тейхоевые кислоты и др.), являющихся лигандами для рецепторов клеток врожденного иммунитета и, приводящие их к активации.
Высокая клиническая эффективность применения перечисленных препаратов на фоне базисной терапии доказана в многочисленных клинических испытаниях при лечении хронических воспалительных, аллергических и других заболеваний. Эти данные приведены в протоколах клинических испытаний препаратов, в том числе, контролируемых, и подробно обобщены в ряде обзоров.
Несмотря на многолетнее успешное использование иммуномодуляторов микробного происхождения в комплексной терапии различных заболеваний и имеющиеся экспериментальные и клинические данные их действия на иммунную систему, клеточные и молекулярные механизмы, происходящие в организме в ответ на их введение, остаются охарактеризованными недостаточно. Выяснение этих механизмов с учетом последних достижений иммунологии позволило бы проводить целенаправленную иммунокоррекцию, использовать ранее неизвестные свойства этих препаратов и расширить показания к их применению.
В настоящем разделе рассмотрены известные на сегодняшний день данные о механизмах действия некоторых иммуномодуляторов микробного происхождения, которые в дальнейшем мы использовали в своих исследованиях. Большая часть этих исследований проведена на этапах разработки и доклинических испытаний препаратов.
