Белки теплового шока (HSPs). Эффекты врожденного иммунитета в ответ на HSPs
Белки теплового шока (heat shok proteins HSPs) широко распространены в живой природе и являются одними из наиболее консервативных молекул биосферы. Основная функция HSPs — защита биологических систем от повреждающих стрессорных воздействий. В процессе эволюции эукариот некоторые HSPs приобрели функции, позволившие им интегрироваться в систему иммунитета.
Роль HSPs во взаимодействии механизмов врожденного и приобретенного иммунитета определяется способностью HSPs перехватывать антигенные пептиды и репрезентировать их с помощью ДК Т-лимфоцитам в контексте молекул МНС.
Белки теплового шока обеспечивают важные жизненные функции и представлены у всех живых организмов. Продукты генов, наименованные белками теплового шока или белками клеточного стресса, вырабатываемые в условиях гипертермии, изначально были идентифицированы как молекулы, вырабатываемые в ответ на присутствие в клетках белков с нарушенной конформацией. Затем было установлено, что HSPs играют роль шаперонов в нековалентной сборке и демонтаже других макромолекулярных структур, хотя сами не являются перманентными компонентами этих структур при выполнении своих биологических функций.
Реакция белков теплового шока зафиксирована не только в условиях гипертермии, но также при оксидативном стрессе, ацидозе, ишемии, гипоксии-гипероксии, энергетическом истощении клеток и т п. В этих условиях HSPs высвобождаются из некротизированных клеток при разрушении ткани или лизисе инфицированных клеток.
Благодаря особенности распознавания гидрофобных аминокислотных последовательностей на поверхности белков, как предупредительного сигнала о конформационной их нестабильности, HSPs способны осуществлять такие жизненно важные функции, как участие в обеспечении пространственной организации белковых молекул (фолдинге), их стабилизации, коррекции конформационных изменений (рефолдинге), транслокации белков через мембраны внутриклеточных органелл, предотвращении белковой агрегации и деградации нестабильных белков. Наряду с этим, HSPs проявляют антиапоптотическую активность. В совокупности, HSPs выполняют роль буферной системы, противодействующей стохастическим и потенциально дестабилизирующим факторам клеточного окружения.
HSPs играют важную роль в индукции иммуного ответа, в особенности врожденного иммунитета: усиливают активность NK-клеток, созревание АПК и продукцию цитокинов. Пептидные фрагменты расщепляющихся белковых молекул перехватываются HSPs и, в конечном итоге, претерпевая процессинг в АПК, индуцируют реакции адаптивного иммунитета. Таким образом, через активацию АПК и участие в процессинге антигена белки теплового шока интегрируют реакции врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета.
Иммуностимулирующие свойства проявляют HSP про- и эукаритического происхождения. Способностью к индукции иммунного ответа обладают представители нескольких семейств HSP (кальретикулин, HSP10, HSP60, HSP70, HSP90, HSP100 и HSP170).
Шаперонная функция белков теплового шока осуществляется не только в процессе биогенеза других белков, но и при иммунном ответе на антигены. Изменение окружающей среды при инфицировании создает стрессорную ситуацию как для вторгшегося патогена, так и для клеток хозяина, что проявляется в обоюдной интенсификации синтеза и функциональной активности белков теплового шока. Молекулярные шапероны бактерий выступают в роли лигандов для рецепторов на поверхности клеток хозяина.
HSPs могут быть распознаны TLR2, TLR4. Другие др96, HSP90 и HSP70, взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками через общий рецептор, CD91. HSP-шаперонные пептиды проникают в макрофаг/дендритные клетки через CD91, процессируются и презентируются вместе с молекулами МНС I и МНС II. Это вызывает активацию CD4 и CD8 Т-клеток. HSP-ДК взаимодействие через CD91 ведет к созреванию дендритных клеток и секреции ряда цитокинов.
В результате взаимодействия рекомбинантного HSP 70 М tuberculosis с TLR-2 и TLR-4 in vitro запускается сигнальный каскад с вовлечением адапторных белков MyD88, TIRAP, TRIF и TRAM в эндотелиоцитах человека и в макрофагах мышей происходит активация фактора транскрипции NF-кВ.
Представленный в эндоплазматическом ретикулуме эукариот, шаперон GRP94/gp96 через взаимодействие с TLR-2 и TLR-4 активирует дендритные клетки к инициации CD8' Т-лимфоцитарного ответа. При этом усиливается экспрессия MICA/B молекул, взаимодействующих с NKG2D рецептором, представленным на поверхности CD8, но не СD4*Т-клеток. При взаимодействии TLR7 с HSP70, активно секретируемым, так и освобождаемым при некротической гибели клеток млекопитающих, усиливается фагоцитарная функция макрофагов. Данный эффект проявляется за несколько минут и выражается не только в стимуляции фагоцитоза, но также и функции представления антигена Т-клеткам через сигнальные пути, опосредуемые фосфоинозитид 3-киназой и р38 МАР-киназой.
В осуществлении презентации антигена хелперным Т-клеткам принимают участие также зрелые В-лимфоциты, экспрессирующие TLR-2 и TLR-4. Они отвечают на LPS, пептидогликан, HSP60 повышением экспрессии МНС II и костимуляторных молекул. HSP 60 человека, но не GroEL E. coli или HSP65 М. tuberculosis индуцируют пролиферацию наивных В-клеток мышей и секрецию ими IL-6 и IL-10.
На сегодняшний день многие рецепторы, распознающие паттерны известных PAMPs прокариотов, грибков, вирусов, простейших патогенов остаются еще не охарактеризованными. Существует взаимосвязь между фагоцитозом и экспрессией TLRs, поскольку активация сигналов через TLR усиливает фагоцитарные процессы, а фагоцитоз модулирует последовательность активации TLR.
Является очевидным, что еще неопределенные молекулярные паттерны могут искажать или направлять адаптивный имунный ответ по Тh-2 типу Возможно, что отсутствие сигналов (например — PAMPs), подобно дефициту своих МНС I для NK-клеточной активации является стимулом для запуска иммунитета второго типа.
Индукция сигналов через Toll-подобные рецепторы может обеспечивать не только защиту организма от различных инфекций. Нарушение функции проводимости данных сигналов приводит к развитию целого ряда патологических процессов в организме. Например, чрезмерная продукция провоспалительных цитокинов эндогенными лигандами может стать причиной развития хронического воспаления, аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, диабет типа 1, атеросклероз. Изменение баланса в сторону провоспалительных цитокинов, вероятно, обусловлено развитием локальных отеков и воспалительных реакций в ЦНС инициированных провоспалительными цитокинами (TNF-a или IL-1p). В формировании длительно сохраняющихся неврологических нарушений принимают участие несколько цитокинов, которые потенцируя продукцию и действие друг друга, дольше сохраняются в циркуляции.
Постоянное присутствие цитокинов поддерживает хронический воспалительный процесс в ЦНС, сопровождающийся демиелинизацией, а в ряде случаев и гибелью нейронов.
