Хотя точный механизм эпилептических приступов неизвестен, за развитие приступа отвечает несколько физиологических факторов. Для инициации приступа необходима группа нейронов, способных генерировать сильный разряд и дисфункция ГАМК-ергической ингибиторной системы. Распространение судорожного разряда в значительной мере зависит от возбуждающих глутаматергических синапсов.
Существуют доказательства, что возбуждающие нейромедиаторы, к которым относятся аминокислоты глутамат и аспартат, могут играть роль в развитии нейронального возбуждения, воздействуя на специфические клеточные рецепторы. Источником эпилептических приступов могут быть зоны из погибших нейронов, в этих областях мозга возможно формирование новых гипервозбудимых синапсов, которые могут служить основой для развития судорожных приступов.
Например, патологические процессы в височной доле (включая медленно растущую глиому, гамартому, глиоз и артериовенозные мальформации) являются источником приступов, после хирургического удаления аномальных участков ткани мозга возможно прекращение приступов. Более того, возможна провокация судорог у животных в эксперименте с помощью феномена киндлинга (возбуждения). Эта модель представляет собой повторную субконвульсивную стимуляцию мозга (например, миндалевидного тела — амигдалы), которая в конечном итоге приводит к развитию генерализованных судорог. Киндлинг может лежать в основе развития эпилепсии у людей после черепно-мозговой травмы.
Предполагается, что у людей рецидивирующая эпилептиформная активность, исходящая из пораженной височной доли, может провоцировать судорожную активность в контралатеральной неизмененной височной доле посредством распространения возбуждения через мозолистое тело.
Эпилептические приступы более распространены в раннем возрасте, в том числе и у экспериментальных животных. Некоторые типы приступов у детей являются возрастспецифическими (например, младенческие спазмы); это позволяет предположить, что развивающийся мозг более восприимчив к развитию специфических эпилептических приступов, чем мозг ребенка более старшего возраста или взрослого.
Генетические факторы участвуют в развитии эпилепсии по крайней мере у 20 % пациентов. Анализ групп сцепления между генными локусами позволил выявить хромосомную локализацию генов нескольких семейных форм эпилепсии, включая доброкачественные неонатальные судороги (доброкачественные судороги новорожденных) (20q и 8q), юношескую миоклоническую эпилепсию (6р) и прогрессирующую миоклоническую эпилепсию (21q22.3).
Генетический дефект при доброкачественных семейных неонатальных судорогах представлен субмикроскопической делецией на хромосоме 20q13.3. Исследование комплементарной ДНК в области делеции выявило ген, кодирующий вольтажзависимые калиевые каналы нового типа (KCNQ2). Черное вещество (substantia nigra) играет важную роль в развитии генерализованных приступов. Электрографическая эпилептиформная активность, распространяясь по черному веществу, вызывает повышение обратного захвата 2-дезоксиглюкозы у взрослых животных, однако эти метаболические процессы выражены минимально или отсутствуют, если судороги развиваются у молодого животного.
Предполагается, что функциональная незрелость черного вещества может играть роль в повышении восприимчивости незрелого мозга к развитию эпилептических приступов. Кроме того, нейроны ретикулярной (сетчатой) части черного вещества, чувствительные к ГАМК, важны в профилактике приступов. Возможно, черное вещество дает начало путям в нервной системе, модулирующим и регулирующим распространение эпилептиформной активности, но не ответственным за дебют приступов.