Нервная система при нарушении обмена пуринов: болезни Леша-Найхана
а) Синдром Леша-Найхана:
1. Патофизиология. Болезнь Леша-Найхана представляет собой сцепленное с Х-хромосомой нарушение, связанное с дефицитом утилизирующего пурины фермента гипоксантингуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT). В результате такого дефекта гипоксантин и гуанидин не могут быть реутилизированы для синтеза соответствующих нуклеотидов гуанозинмонофосфата и инозинмонофосфата. Гипоксантин катаболизируется до ксантина и мочевой кислоты или экскретируется.
Истощение запасов гипоксантина, действующего как регулятор обратной связи синтеза мочевой кислоты, приводит к повышению продукции мочевой кислоты, вызывая гиперурикемию со всеми вытекающими последствиями. Механизм формирования неврологических нарушений до сих пор неясен и не связан с мочевой кислотой. Симптомы могут развиваться (по крайней мере частично) в результате комплекса аномалий развития нервной системы и аномалий нейротрансмиттеров (Hyland et al., 2004; Deutsch et al., 2005).
Продемонстрировано нарушение развития дофаминэргических синаптических окончаний (Messina et al., 2005). Концентрация дофамина и активность ферментов, участвующих в его синтезе, снижена, что, вероятно, имеет значение в сочетании с другими нарушениями баланса нейротрансмиттеров в базальных ганглиях.
Отмечается выраженная генетическая гетерогенность дефектов HGPRT. В настоящее время известно более 300 мутаций гена HGPRT (Jinnah et al., 2004), выраженность которых варьирует (Puig et al., 2001) от бессимптомных случаев до наиболее тяжелого классического варианта синдрома; тяжесть заболевания зависит от остаточной активности ферментов и, вероятно, от ряда неизвестных факторов. Многие разновидности заболевания были расценены как вариабельные в связи с небольшими делециями или точечными мутациями в гене, расположенном на хромосоме Xq26-q27, некоторые из разновидностей сопровождаются характерными сочетанными симптомами.
При патологоанатомическом исследовании макроскопические изменения не выявляются.
2. Клинические проявления. Клинические проявления очень яркие. Симптомы появляются в течение первого года жизни в виде задержки психомоторного развития и генерализованной мышечной гипотонии. Аномальные движения обычно появляются между 6 месяцами и 1 годом. Дистония имеет постоянный характер; в дальнейшем у 44-90% пациентов (Jinnah et al., 2006) присоединяются хореоатетозы и бализм, которые перестают прогрессировать после первых нескольких лет. Постепенно формируется спастичность. Саккадические движения глаз иногда провоцируются движениями головы или морганием, что отражает поражение базальных ганглиев (Jinnah et al., 2001).
Припадки встречаются редко, но приступы дистонического опистотонуса могут ошибочно расцениваться как припадки. Самодеструктивное поведение является наиболее ярким симптомом и одной из важнейших проблем. Наиболее типичным поведением является кусание пальцев рук, губ и языка; данные симптомы появляются в возрасте 2-4 лет, а иногда позже. Самодеструктивное поведение часто приводит к тяжелым повреждениям ротовой полости или рук, которые трудно предотвратить. Мотание головой, вытягивание рук во время проезда инвалидного кресла через дверной проем и надавливание на глаза являются следующими по частоте проявлениями (Robey et al., 2003).
У пациентов отмечается задержка умственного развития различной степени, обычно она выражена слабо или умеренно, у большинства детей отмечается дефицит внимания и затруднения понимания сложной или длинной речи и сложных рассуждений. Дети серьезно страдают от компульсивного самодеструктивного поведения и, по-видимому, для них более благоприятно фиксированное состояние.
В позднем детском или подростковом возрасте развивается гематурия, камни в почках и в итоге почечная недостаточность. Так же могут появляться подагрический артрит и уратные тофусы.
3. Диагностика. Диагностика основана на высоком уровне мочевой кислоты в сыворотке. Тем не менее, содержание мочевой кислоты в моче более достоверный индикатор, так как в некоторых случаях уровень мочевой кислоты в сыворотке может быть нормальным. Для подтверждения диагноза проводится ферментный анализ эритроцитов и фибробластов. Антенатальная диагностика возможна на основании ферментного анализа крови, фибробластов кожи и амниотических клеток (Nyhan et al., 2003); идентификация мутаций возможна, но затруднительна из-за множества мутаций. Также можно выявлять женщин-носительниц мутаций в семьях, где установлен молекулярный дефект. Проводилась преимплантационная диагностика (Ray et al., 1999).
Дифференциальная диагностика достаточно проста, даже несмотря на то, что гиперурикемия встречается часто и может случайно сочетаться с задержкой умственного развития и неврологическим дефицитом. Различные нарушения с подагрой, вызванные гиперпродукцией мочевой кислоты в результате повышенной активности фермента фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, могут сочетаться (в редких случаях) с аномалиями неврологического развития (Nyhan, 2005) или нейросенсорной тугоухостью (Becker et al, 1988).
4. Лечение. Лечение аллопуринолом эффективно в отношении симптомов, вызванных высоким уровнем мочевой кислоты, но не оказывает воздействия на неврологические проявления. Продолжаются попытки генной терапии. Лечение неврологических отклонений преимущественно основано на модификации поведения и нейротрансмиттерной терапии (Olson и Houlihan, 2000). У одного пациента зарегистрирована эффективность габапентина (McManaman и Tam, 1999).
б) Частичный дефицит HGPRT и разновидности синдрома Леша-Найхана. Дефицит HGPRT менее полный, чем при классическом синдроме Леша-Найхана (<1,3% от нормы), может приводить к формированию различной клинической картины. Если уровень фермента HGPRT составляет >8,5% от нормы, неврологические симптомы не выявляются, но могут отмечаться клинические проявления вследствие накопления мочевой кислоты. При промежуточном дефиците фермента неврологические проявления могут быть сходными с проявлениями синдрома Леша-Найхана, но не сопровождаются задержкой умственного развития и самодеструктивным поведением (Puig et al., 2001). Описаны и другие варианты заболевания с легкой умственной отсталостью, хореоатетозами, задержкой развития и глухотой. Тем не менее, в большинстве случаев интеллект не отличается от нормы; при сравнении пациентов с дефицитом HGPRT и здоровых людей получены промежуточные показатели между контрольной группой и пациентами с классической формой синдрома (Schretlen et al., 2001).
В редких случаях синдром Леша-Найхана регистрируется у девочек (Ogasawara et al., 1989).
в) Дефицит аденилосукцинатлиазы. Зарегистрирован синдром аутизма с тяжелой задержкой умственного развития (Jaeken и van den Berghe, 1984) в сочетании с повышением уровня сукциниладенозина и сукциниламиноимидазол карбоксамид ри-бозида в жидкостях организма. У больных детей описан белок спинномозговой жидкости. Может отмечаться гипоплазия червя мозжечка. Клинические проявления варьируют. С аутистическими симптомами часто сочетаются задержка развития, гипотония и припадки (часто у новорожденных) (Nassogne et al., 2000; Ciardo et al, 2001). У некоторых младенцев может отмечаться только умеренная или легкая задержка развития. Ярким признаком может являться сниженная миелинизация (Kohler et al., 1999).
Диагноз подтверждается путем выявления сукцинил-пуринов в спинномозговой жидкости. Известно множество мутаций. Данное заболевание следует подозревать у младенцев, у которых отмечается раннее развитие припадков и нарушения аутистического спектра. Возможна пренатальная молекулярная диагностика (Marie et al., 2000). Лечение отсутствует.
г) Дефицит пуриннуклеозид фосфорилазы. Данное редкое заболевание характеризуется тяжелым иммунодефицитом. Неотъемлемой частью заболевания являются неврологические изменения, включающие сочетание диплегии и задержки умственного развития (Tabarki et al., 2003; Ozkinay et al., 2007). Также зарегистрирована общая задержка развития (Myers et al., 2004).
д) Нарушение расщепления пиримидина. Дефект пиримидин дегидрогеназы (van Gennip et al., 1994a) и дигидропиримидин дегидрогеназы (Putman et al., 1997) сочетаются с судорогами, задержкой умственного развития и хореоатетозами, иногда и с дисморфизмом. В большинстве случаев дефицит дигидропиримидин дегидрогеназы проявляется только урацилурией у гомозогот. Описанные нейропсихиатрические отклонения, слабо коррелирующие с биохимическими отклонениями, могут быть случайны (van Kuilenburg et al., 1999). Метаболический дефект сочетается с высокой частотой выраженного токсического действия фторурацила и, таким образом, имеет значение для пациентов, страдающих раком (van Kuilenburg et al., 2003).
Второй дефект данного метаболического пути—дефицит дигидропириминидазы (Assmann et al., 1997), который может сопровождаться неврологическими изменениями. Третий дефект, дефицит бета-уреидопропионазы, может приводить к тяжелой дистонии, задержке умственного развития и тяжелым нарушениям миелинизации (Assmann et al., 2006а, b).
Данная группа заболеваний может представлять собой новую категорию нарушений развития нервной системы и должна рассматриваться при неясных неврологических заболеваниях.
