Нервная система при болезни Менкеса (болезни курчавых волос, трихополодистрофии)
Болезнь Менкеса является редким сцепленным с Х-хромосомой заболеванием (частота 1 на 50000 новорожденных), характеризующимся множественным очаговым поражением серого вещества и низким уровнем меди и церулоплазмина в сыворотке. Ген (MNK) расположен на хромосоме Xql3.3 и кодирует транспортирующую медь АТФазу (АТФазу7А). Дефицит данного белка приводит к прекращению транспорта меди в клеточные органоиды.
Развивается вторичный дефицит нескольких зависимых от меди ферментов, включая цитохром С оксидазу и лизиноксидазу, что приводит к аномалиям костей и соединительной ткани. Выраженность заболевания может быть чрезвычайно разнообразной, даже в случае одинаковых мутаций (Borm et al., 2004). Выявлено много мутаций, в частности, сплайсинговые мутации приводят к формированию неполного гена с частичной активностью, являющейся причиной аллельных вариантов, особенно синдрома затылочного рога (Qi и Byers, 1998).
а) Патологическая анатомия и патофизиология. Отмечается низкий уровень меди в печени и головном мозге и повышенный уровень в слизистой кишечника и почках. При пероральном приема медь плохо абсорбируется, а внутривенное введение приводит к выраженному повышению уровня меди в сыворотке. Содержание меди в фибробластах заметно повышено. Данное обстоятельство предполагает недостаточность распределения меди, что приводит к уменьшению синтеза медьсодержащих ферментов.
Чрезмерный захват меди фибробластами является основой пренатальной диагностики данного заболевания; также можно определять содержание меди в образцах хорионических ворсин. Анализ ДНК может обеспечить диагностику заболевания в первом триместре беременности при идентифицированной мутации в семье (Turner et al., 1994).
Нарушение активности металлоферментов приводит к диффузным нарушениям, которые поражают артерии головного мозга и других органов и приводят к выраженной очаговой дегенерации серого вещества с утратой нейронов и глиозом. Отмечается глубокое поражение коры головного мозга (Robain et al., 1988) с утратой клеток Пуркинье. У оставшихся клеток отмечается отек дендритов и аксонов (Menkes, 1999).
Болезнь курчавых волос Менкеса.
Следует отметить пухлость лица. Голова покрыта небольшим количеством коротких, жестких, вьющихся волос.
б) Клинические проявления. Клинические симптомы могут появляться в периоде новорожденности или после 2-3 месяца. Плохое прибавление в весе является наиболее заметным симптомом. Вскоре развиваются припадки, которые могут включать младенческие судороги (Bahi-Buisson et al., 2006; Bindu et al., 2007), также развивается глубокая деградация с гипотонией. Гипотермия является важным проявлением, которое, тем не менее, часто остается незамеченным. Волосы редкие, ломкие, серого или серебристого цвета.
Диагноз легко подтверждается микроскопически путем выявления перекрученных волос и изредка узловатого трирорексиса. Особенно обращает внимание ангелоподобный внешний вид больных детей. В первые несколько недель первичные волосы могут быть нормальными; тем не менее, даже волосы новорожденных могут иметь характерный внешний вид (Gu et al., 2005).
Часто встречается гидроуретер и гидронефроз. Типичными проявлениями являются генерализованный остеопороз, активизация метафизов, диафизарная периостальная реакция, вдавление в задней части тела позвонков и множественные вормиевы кости. При ангиографии выявляются удлиненные и извитые артерии, но данное исследование не показано в рамках стандартного обследования. Тем не менее, извитость внутричерепных артерий хорошо видна при нейровизуализации, возможно развитие аневризм. С помощью нейровизуализации выявляется диффузная атрофия головного мозга, нарушение миелинизации, часто формируются субдуральные гематомы. В некоторых случаях встречаются очаговые аномалии с участками корковой атрофии и сочетанным снижением плотности (Takahashi et al., 1993).
Течение заболевания характеризуется стремительным ухудшением, в среднем смерть наступает в возрасте 19 месяцев. Диагностика не представляет затруднений, хотя костные повреждения могут напоминать цингу или синдром избитого ребенка, тем более, что нередко встречаются субдуральные кровоизлияния.
Ранняя диагностика может быть затруднена, так как низкий уровень меди может в норме отмечаться в периоде новорожденности, что может отсрочить постановку диагноза; желательна ранняя диагностика, так как терапию гистидин-медью следует начинать как можно раньше, а точная лабораторная диагностика сложна и может занять время. Диагноз предполагается при выявлении низкого уровня Г'ВК/ВМК (гомованилиновой/ванилин-миндальной кислоты) в моче, связанного со снижением активности зависимого от меди фермента дофамингидроксилаза (Matsuo et al., 2005). Пренатальная диагностика возможна на основании оценки содержания меди в плаценте или по результатам генетического анализа, если его проведение возможно (Gu et al., 2002).
Другие ранние признаки включают низкую массу тела при рождении и преждевременные роды, которые отмечаются в трети случаев, и необычный цвет волос. Повышенный захват культурой фибробластов отмечается с самого рождения и обеспечивает диагностику. Гетерозигоность можно подозревать на основании наличия перекрученных волос при маломощной микроскопии, а для подтверждения диагноза проводятся биологические тесты.
в) Разновидности болезни курчавых волос. Известны легкие случаи заболевания, проявляющиеся атаксией, легкой задержкой умственного развития (Kodama et al., 1999) и менее злокачественным течением. Другие атипичные случаи представлены гипотонией и аномалиями волос, не сопровождающимися припадками или гипотермией (Inagaki et al., 1988). Синдром затылочного рога проявляется высокоэластичной склонной к появлению синяков кожей, гиперподвижными суставами и кальцификацией и сращением шейных мышц и затылочных костей (Qi и Byers, 1998). Аномалии метаболизма меди сходны с изменениями при болезни Менкеса, но менее заметны (Proud et al., 1996). Может отмечаться задержка умственного развития.
г) Лечение. Парентеральное введение меди восстанавливает уровень данного металла в крови, но не уменьшает неврологические проявления заболевания. Введение гистидин-меди не только корректирует уровень меди, но и приводит к клиническому улучшению, особенно при начале лечения до 35 недели беременности (Turner et al., 1996). Продемонстрировано, что лечение уменьшает некоторые биохимические нарушения (повышение уровня лактата и снижение уровня N-ацетил аспарагиновой кислоты, что было продемонстрировано в ходе МР протонной спектроскопии). Тем не менее, оценка результатов все еще затруднительна.
Болезнь курчавых волос Менкеса.
Сверху: На КТ видны выраженные деструктивные изменения сосудистого характера в обеих теменных областях.
Снизу: На КТ с контрастированием видна дилатация, извитость и неравномерность калибра базилярной артерии.
