МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Неврология:
Неврология
Аневризма сосуда мозга
Головная боль
Головокружение
Детская неврология
Комы
Менингит
Нейроанатомия
Поражения ЦНС
Поражения подкорки
Мышечные боли
Лечение в неврологии
Шейный остеохондроз
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Нервная система при болезни Вильсона (гепатолентикулярной дегенерации)

а) Патологоанатомические и патофизиологические изменения. Болезнь Вильсона является аутосомно-рецессивным заболеванием, поражающим базальные ганглии в сочетании с циррозом печени. Заболевание вызвано нарушением экскреции меди печенью в желчь, что приводит к накоплению меди вначале в печени, а затем в других тканях, особенно в головном мозге. Первичный дефект представляет собой отсутствие или нарушение функции печеночной АТФазы в связи с мутациями гена АТР7В, которых в настоящее время известно более 300.

В норме 20-50% меди, полученной с пищей, абсорбируется в тонкой кишке и транспортируется в печень в комплексе с альбумином. В печени медь встраивается во вновь синтезированный церулоплазмин для транспорта в другие ткани и органы, экскретируется с желчью или встраивается в белки, накапливающие медь, такие как металлотионеин. Более 95% сывороточной меди в норме находится в форме церулоплазмина. Нормальная концентрация церулоплазмина в плазме детей старше двух лет составляется 200-430 мкмоль/л (30-65 мг/дл). Низкий уровень церулоплазмина часто отмечается у младенцев и детей младшего возраста, что не имеет диагностической значимости.

Уровень церулоплазмина в плазме повышается во время беременности, при высокой концентрации эстрогенов, циррозе печени, злокачественных опухолях и гипертиреозе. У 95% пациентов с болезнью Вильсона отмечается значимое снижение уровня церулоплазмина. Тем не менее, данное изменение не постоянно и низкий (как при болезни Вильсона) уровень церулоплазмина может не сопровождаться симптомами (например, у пациентов с нефрозом). Это относится и к семейной недостаточности цефруллоплазмина с клиническими проявлениями в виде блефароспазма и дегенерации сетчатки, но слабовыраженной симптоматике. Данное редкое заболевание сочетается с накоплением железа в спинномозговой жидкости и связано с дефицитом ферроксидазы, необходимой для равновесия железа (Xu et al., 2004).

Основным нарушением является накопление свободной меди в печени в связи с дефицитом церулоплазмина, что вызывает токсический эффект. По результатам радиоизотопных исследований при внутривенном введении пациентам с болезнью Вильсона 64Cu выявлено более выраженное исходное повышение уровня меди в сыворотке по сравнению с контрольной группе, но не в такой степени, как ожидалось на основании глобулиновой фракции, к которой в норме относится церулоплазмин. Кроме того, уровень меди, не связанной с церуллоплазмином, повышается, а экскреция меди с желчью соответственно снижается, что определяется как снижение экскреции меди с калом.

Основным молекулярным нарушением является отсутствие или снижение функции белка, обладающего свойствами медь-транспортера и АТФ-азной активностью и заметной аминокислотной гомологичностью с белком-транспортером меди, который мутирует при болезни курчавых волос Менкеса (Tanzi et al., 1993). Данное обстоятельство затрудняет транспорт меди из гепатоцитов в желчь и приводит к накоплению меди. Ген, кодирующий данный белок, находится на 13q14.3 хромосоме, известно большое количество его мутаций (Thomas et al., 1995). Большинство пациентов являются гетерозиготными по разным мутациям, считается, что генотип влияет на клинические изменения, в частности, на возраст начала (Houwen et al., 1995). Несмотря на возможность непосредственного выявления в отдельных случаях из-за слишком большого количества мутаций такая диагностика имеет практическое применение только при выявлении бессимптомной мутации у сибса пациента.

Накопление меди исходно поражает митохондрии и пероксисомы гепатоцитов. В итоге избыток меди поступает из печени в кровь и поглощается тканями. В головном мозге базальные ганглии поражаются преимущественно за счет вторичного повреждения.

При патологоанатомическом исследовании в печени выявляется очаговый некроз с вторичным постнекротическим циррозом. Изначально медь широко распределяется в цитоплазме, а затем секвестрируется в лизосомах. В головном мозге в базальных ганглиях отмечается губчатая дегенерация, утрата нейронов и большое количество крупных протоплазматических астроцитов (глия Альцгеймера II типа). Кора лобной доли поражена сходным образом. Менее выраженные изменения обнаруживаются в других отделах центральной нервной системы.

Медь присутствует в роговице и накапливается в участках, прилегающих к эндотелиальной поверхности десцеметовой оболочки, что является причиной появления колец Кайзера-Фляйшера.

Патогенез болезни Вильсона

б) Клинические проявления. Болезнь Вильсона передается аутосомно-рецессивным путем с частотой 1 на 100000 при гомозиготных формах заболевания. Приблизительно в одной трети случаев заболевание проявляется в 3-5-летнем возрасте в виде симптомов со стороны печени. В 30% случаев заболевание проявляется после восьми лет неврологической симптоматикой. Приблизительно в 10% случаев первым проявлением болезни Вильсона является острая гемолитическая анемия (Prella et al., 2001). В остальных случаях могут отмечаться смешанные симптомы, затрагивающие печень и головной мозг. Часто отмечаются психиатрические отклонения (Oder et al., 1991), которые иногда так сильно выражены, что определяются как психиатрическая форма заболевания.

Неврологические изменения обычно появляются после 10-летнего возраста. За исключением некоторых популяций, только в редких случаях неврологические отклонения появляются раньше трехлетнего возраста. Клинические проявления имеют чрезвычайно вариабельный характер, «не бывает одинаковых пациентов и не существует типичного случая болезни Вильсона» (Walshe, 1986). Могут отмечаться все типы нарушений движений, включая тремор и миоклонус. Классическим проявлением является гримасничанье. Выделено четыре основных клинических типа: дистоническая форма, псевдосклеротическая форма, паркинсонически-ригидная форма (Oder et al., 1991) и хореическая форма.

Большинство случаев неврологической формы, начинающейся до наступления взрослого возраста, относятся к дистоническому типу с поражением лица и глотки, приводящим к гримасничанью, дизартрии и дисфагии с предшествующим (или сопутствующим) расстройством интеллекта или психиатрическими отклонениями (Medalia et al., 1988). Часто отмечается тяжелое расстройство речи. Часто встречаются хореические и миоклонические движения, также наблюдаются болезненные судороги. Нередки пирамидные знаки. Возможно острое течение, но в большинстве случаев отмечается медленное прогрессирование. На поздних стадиях мышечная ригидность генерализуется, часто отмечаются причудливые дискинезии, пациенты полностью нетрудоспособны. Психиатрические проявления часто представлены тяжелыми психотическими или депрессивными симптомами.

При подобном проявлении в качестве единственного или наиболее выраженного симптома в течение месяцев или даже лет диагноз зачастую не устанавливается, что ведет к негативным последствиям (Jackson et al., 1994).

Псевдосклеротическая форма болезни Вильсона редко встречается у подростков, но промежуточные варианты нередки. В таких случаях преобладающими симптомами являются интенционный тремор и астериксиз.

Гипокинезия и ригидность (иногда с тремором покоя) являются симптомами ригидно-акинетического типа. Во многих случаях различные синдромы существуют одновременно или проявляются последовательно. В нескольких случаях дискинезия или тремор языка с дизартрией были единственными симптомами.

Практически у всех пациентов с неврологическими проявлениями отмечаются кольца Кайзера-Флейшера, которые могут быть видны невооруженным глазом или при осмотре со щелевой лампой. Они могут быть замкнутыми или незамкнутыми и могут встречаться даже при нормальной функции печени. В редких случаях отмечаются неврологические изменения без колец на роговице (Demirkiran et al., 1996).

Схема диагностики болезни Вильсона
Схема диагностики болезни Вильсона

в) Диагностика. Диагностика болезни Вильсона во многом основана на предположениях. Предположения оправданы при выявлении у детей или подростков дистонии и экстрапирамидного синдрома, а также при психотических и поведенческих нарушениях, так как данное заболевание поддается лечению. Кольца Кайзера-Флейшера являются ключевым признаком.

При нейровизуализации в половине случаев выявляются симметричные области пониженной плотности в таламусе и базальных ганглиях, которые выявляются с помощью КТ и MPT (Roh et al., 1994) при низком Т1 и при высоком Т2-сигнале. Выраженность таких изменений может снижаться или они могут полностью исчезать при применении хелатирующих препаратов. Возможно ультразвуковое выявление повреждений базальных ганглиев (Walter et al., 2005). В моче отмечается высокий уровень меди (до 0,8 мкмоль в сутки), так как медь не связана с церулоплазмином.

Уровень церулоплазмина в сыворотке составляет менее 13-17 мкмоль/л (100 мг/л), а уровень меди в сыворотке — менее 9 мкмоль/л (50 мг/дл, в норме— 14-30 мкмоль/л, 90-160 мг/дл). Уровень церулоплазмина может повышаться при болезни печени, то есть нормальный уровень церулоплазмина не является достаточным условием для диагностики. Низкий уровень церулоплазмина, выявляемый при стандартном семейном скрининге, сопровождаемый аномалиями функции печени, обычно указывает на гетерозиготное состояние. В сомнительных случаях обязательно проводится биопсия печени с определением содержания меди. Уровень, достигающий 250 мкг/г сухого веса или 100 мкг/сутки, практически точно указывает на болезнь Вильсона (Brewer, 2005).

Диагностика гетерозигот основана на лабораторных исследованиях, включающих определение уровня меди и церулоплазмина, оценку функции печени и молекулярно-биологические тесты. Для подтверждения диагноза иногда требуется биопсия печени. У отдельных гетерозигот могут отмечаться экстрапирамидные или мозжечковые симптомы (Kuhn et al., 2005).

Иногда возможна пренатальная диагностика и выявление заболевания до появления симптомов, особенно при наличии делеции (Tumer et al., 1994). Тем не менее, большое количество мутаций часто затрудняет предварительную диагностику. Исключение диагноза необходимо во многих случаях определения гаплотипа у пациентов, их родителей и членов семей, у которых имеются симптомы.

Кольцо Кайзера-Флейшера при болезни Вильсона-Коновалова
Кольцо Кайзера-Флейшера при болезни Вильсона-Коновалова
МРТ мозга при болезни Вильсона
Болезнь Вильсона.
Слева: МРТ в режиме Т1 — двустороннее снижение сигнала базальных ганглиев и таламуса. Также имеются признаки общей атрофии головного мозга.
Справа: МРТ в Т2-режиме — у другого пациента виден интенсивный сигнал от скорлупы с обеих сторон.
Болезнь Вильсона—Коновалова
а - Болезнь Вильсона-Коновалова. В препарате после гепатэктомии виден крупноузловой цирроз.
б - Микроскопическая картина при болезни Вильсона-Коновалова, окраска на выявление меди.
Красно-коричневые отложения меди в перипортальных гепатоцитах.
в,г - Гистологическая картина печени при болезни Вильсона-Коновалова. Отложения меди в соединении с белком.
Окраска рубеановой кислотой (а) (х 20). Окраска гематоксилин-эозином (б) (х 320). 1 — белково-медный комплекс
Индийский цирроз печени
Гистологическая картина печени при детском Индийском циррозе печени. «Ползучий фиброз» отдельных гепатоцитов. Окраска гематоксилин-эозином (х 120) (а),
увеличенные гепатоциты содержат гиалиновый материал. Окраска гематоксилин-эозином (х 320) (б).

г) Лечение. Лечение болезни Вильсона направлено на удаление избытка меди из тканей при наличии симптомов и на предотвращение накопления меди в бессимптомных случаях. Лечение случаев, когда заболевание проявляется неврологическими симптомами, все еще обсуждается (Shimizu et al., 1999; Subramanian et al., 2002). Используются различные препараты, включая хелаторы меди, в том числе D-пеницилламин, триэтилентетрамин (триэнтин) и тетратиомолибдат, и соли цинка.

Хелатирующие препараты используются для создания отрицательного баланса меди и снижения нагрузки медью.

Первым эффективным хелатирующим препаратом был D-пеницилламин (15-25 мг/кг в сутки; 0,5-0,75 г в сутки для детей до 10 лет, 1 г в сутки для пациентов старшего возраста), который применялся перорально. Пиридоксин (25 мг/кг в сутки) добавляется к терапии в связи с антивитаминным действием пеницилламина. Лечение следует начинать постепенно с медленным увеличением дозы. Побочные эффекты встречаются часто и могут развиваться с частотой до 25%. Они включают красную волчанку, нефротический синдром, лихорадку, сыпь, дефицит пиридоксина, тромбоцитопению и (в редких случаях) миастенические симптомы. Заметная неврологическая деградация в начале лечения встречается в 40% случаев, поэтому многие источники не рекомендуют такое лечение при наличии неврологических симптомов (Brewer, 2005; Fink и Schilsky, 2007).

Триэтилен тетрамин (триэнтин) в дозе 40-50 мг/кг в сутки считается очень эффективным; препарат хорошо переносится и расценивается даже как препарат первого выбора (Brewer et al., 2006; Fink и Schilsky, 2007). Особенно эффективно сочетание с цинком. Триэнтин безусловно показан при плохой переносимости пени-цилламина или в качестве первого метода лечения при умеренной и тяжелой степени заболевания. Тем не менее, препарат также может приводить к появлению транзи-торного ухудшения (Walshe и Munro, 1995).

Тетратиомолибдат является весьма перспективным препаратом, формирующим комплекс с медью, способный блокировать абсорбцию меди и устраняет токсичность меди в крови (Brewer, 2005); очень хорошие результаты были зарегистрированы при добавлении цинка (Brewer et al., 1996; Brewer, 2005).

Лечение хелаторами обязательно сопровождается тщательным наблюдением клинических изменений и экскреции меди, которая часто стремительно повышается после начала лечения и возвращается к нормальным показателям в течение нескольких месяцев. При эффективном лечении кольца Кайзера-Фляйшера начинают бледнеть в течение нескольких недель и должны полностью исчезнуть в течение года. Значимое уменьшение выраженности аномалий видимых на КТ и МРТ также должно отмечаться как показатель эффективности удаления меди.

Пероральное применение цинка в дозах 300-600 мг/кг в сутки (Hoogenraad, 1996, 2006) снижает токсическое влияние свободной меди за счет связывания с металлотионином, снижения абсорбции меди в кишечнике и устранения токсичности. Препарат часто используется в дополнение к хелатирующим препаратам, а также эффективен в режиме монотерапии, о чем свидетельствует нормализация или снижение уровня свободной меди в крови и исчезновение колец Кайзера-Фляйшера. Некоторые исследователи считают цинк препаратом первого выбора (Hoogenraad, 1996, 2006), другие предпочитают использовать его в сочетании с триентином при умеренных или тяжелых формах заболевания и рекомендуют цинк при легких случаях с неврологическими проявлениями или без неврологических проявлений (Brewer et al., 2006).

Цинк успешно использовался у детей с бессимптомной стадией заболевания и субклиническим поражением печени, о чем свидетельствовал высокий уровень трансаминаз (Marcellini et al., 2005). Может отмечаться непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта. Препарат не приводит к ятрогенной пароксизмальной интоксикации. Во всех случаях рекомендована диета с пониженным содержанием меди.

У большей части детей с изолированным поражением печени отмечается хорошая реакция на лечение. Приблизительно у 40-50% пациентов с неврологическими проявлениями симптомы исчезают. У пациентов с выраженным поражением печени или острой печеночной недостаточностью благоприятный исход возможет при трансплантации печени, которая часто проводится при рефрактерной форме заболевания (Dhawan et al., 2005).

д) Варианты заболевания и сочетанные нарушения. Зарегистрировано небольшое количество случаев, когда проявления, напоминающие болезнь Вильсона, были связаны с другими нарушениями метаболизма меди.

У сибсов с неврологическими симптомами, спленомегалией, отсутствием колец Кайзера-Флейшера, сопутствующим парезом вертикальных движений глаз и слабо выраженным накоплением меди в слизистой оболочке, заболевание явно не соответствует болезни Вильсона (Godwin-Austen et al., 1978). У немногих пациентов с появлением симптомов в препубертатном возрасте также имеются некоторые атипичные симптомы, уровень церулоплазмина на нижней границе нормы, отсутствуют кольца Кайзера-Фляйшера и отмечается слабо выраженное накопление меди в печени без гепатотоксического действия (Pall et al., 1987; Опо и Kurisaki, 1988). Механизм изменений в таких случаях неясен. У некоторых пациентов может отмечаться ответ на лечение пеницилламином.

- Также рекомендуем "Нервная система при болезни Менкеса (болезни курчавых волос, трихополодистрофии)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.12.2018

Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ваши вопросы и отзывы: