Гонадный мозаицизм. Диагностика соматического и гонадного мозаицизма
В ряде случаев новая мутация может возникнуть к родительской половой клетке на ранней (митотической) стадии гаметогенеза - на уровне первичных половых клеток будущей матери или отца. Это дает начало разделению клеток-потомков на нормальную и мутантную популяции гамет - феномен гонадного мозаицизма. Наличие гонадного мозаицизма видоизменяет расчеты риска при медико-генетическом консультировании.
Так, при ПМД Дюшенна/Бекера братья и сестры больного, оцениваемого как «спорадический» случай (т.е. когда у матери не выявляется гетерозиготное носительство мутации), имеют генетический риск не менее 5-10% унаследовать ту же мутацию - в силу теоретической возможности того, что их мать является гонадным мозаиком [Bakker E. et al., 1989; van Essen A. et al., 1992].
Наконец, мутация может возникнуть у будущей матери (отца) на ранней стадии их эмбрионального развития в такой клетке, которая дает начало развитию и дифференцировке зародышевых тканей. В этом случае мать (отец) будут являться соматическими мозаиками, но при этом все их гаметы будут мутантными. В такой ситуации дальнейшее наследование мутантной хромосомы у потомков (и, соответственно, наследование болезни у мужчин или наследование носительства у женщин) будет полностью подчиняться классическому X-сцепленному рецессивному типу.
Родительский соматический мозаицизм, однако, является еще одним источником ошибок при медико-генетическом консультировании: поскольку обычные процедуры генодиагностики базируются на исследовании ДНК клеток крови, данный анализ может показать нормальный генотип родителя, тогда как половые клетки обследуемого родителя являются мутантными.
Наличие соматического или гонадного мозаицизма может быть подтверждено молекулярно-генетическими методами, например - с помощью сравнительного анализа ганлотипов больных и здоровых лиц в информативных родословных [Lebo R. et al., 1990; Melis M. et al., 1993]. В тех случаях, когда такое исследование невозможно, соответствующие поправки на мозаицизм при оценке величины генетического риска делаются на основе эмпирических данных.
Например, для локуса дистрофина в спорадических случаях ПМД Дюшенна/Бекеpa возможность материнского соматического/гонадного мозаицизма составляет около 7% [van Essen A. et al., 1997].
Свои особенности имеет медико-генетическое консультирование в случае новых мутаций при заболеваниях, обусловленных экспансией тринуклеотидных повторов. Источником такой мутации обычно является имеющийся у здорового родителя аллель с «промежуточным» числом повторов, который в гаметогенезе трансформируется в полную мутацию и ведет к развитию болезни у ребенка. При таком механизме генетически нестабильный «промежуточный» родительский аллель может претерпевать повторные аналогичные трансформации при передаче гена следующим детям.
Таким образом, при спорадических случаях тринуклеотидных болезней, обусловленных новой мутацией у пробанда, для сибсов риск унаследовать заболевание является гораздо более высоким, чем считалось ранее [Goldberg Y. et al., 1993]. Поэтому в подобной ситуации (даже при отсутствии явной мутации у родителей!) оправданной является постановка вопроса о проведении прямой ДНК-диагностики у всех братьев-сестер пробанда.
