Диагностика нейрофиброматоза второго типа. Туберозный склероз
У больных нейрофиброматозом-2 идентифицировано несколько десятков мутаций, расположенных практически во всех 17 экзонах гена NF2. Примерно половина из них являтотся точковыми мутациями (в большинстве случаев ведущими к синтезу нефункционального «усеченного» белка), тогда как 1/3 мутаций представляют собой крупные геномные делеции в локусе 22ql2.2 [Rouleau G. et al., 1993; Evans D. et al., 1998]. Мутации с преждевременным обрывом трансляции сопровождаются развитием более тяжелого и раннего фенотипа болезни, тогда как относительно доброкачественные формы нейрофиброматоза-2 характерны для миссенс-мутаций, меняющих ту или структурную аминокислоту белка [Parry D. et al, 1996; Ruttledge M. et al., 1996].
При проведении прямой ДНК-диагностики нейрофиброматоза-2 обычно используется SSCP-анализ экчонов гена NF2 с последующим секвенированием мутантных образцов ДНК. Кроме того, учитывая возможность крупных делеций с вовлечением гена NF2, P. Legoix с соавторами (1999) предложили исследовать серию внутригенных полиморфных маркеров с целью выявления феномена потери гетерозиготности (утраты аллеля). Современный комбинированный подход позволяет при исследовании клеток крови идентифицировать мутации у 34-84% больных нейрофиброматозом-2, причем выявляемость мутаций в среднем почти вдвое выше при семейных формах заболевания по сравнению со спорадическими [Evans D. et al., 1998; Kluwe L., Mautner V.F, 1998; Zucman-Rossi J. et al., 1998].
Такая разница обусловлена наличием у ряда спорадических больных соматического мозаицизма по мутации, возникающего при повреждении гена NF2 в па постзиготической стадии [Evans D. et al, 1998; Kluwe L., Mautner V.-F., 1998]. Высокая частота соматического мозаицизма существенно осложняет медико-генетическое консультирование у больных нейрофиброматозом-2. Поскольку отсутствие мутации в лейкоцитарной ДНК не исключает возможности ее существования в пораженных тнанях, в спорных диагностических случаях для повышения чувствительности мутационного скрининга может быть рекомендовано дополнительное исследование гена NF2 в опухолевой ткани - например, в биоптатах кожных опухолевых узелков [Kluwe L. et al., 2000].
В семейных случаях заболевания определенное значение для установления генетического статуса родственников из группы риска имеет и косвенная ДНК-диагностика носительства мутантной хромосомы, информативность которой, по данным М. Ruttledge с соавторами (1993), является весьма высокой.
Туберозный склероз
Туберозный склероз (болезнь Бурневилля-Прингла) представляет собой заболевание, характеризующееся формированием в различных органах особых диспластических опухолевидных образований - гамартом. Частота туберозного склероза составляет около 1 на 10 000 рожденных детей. Тип наследования аутосомно-доминаитный с практически полной пенетрантностыо, однако яркой особенностью генетики туберозного склероза является чрезвычайно высокая частота спорадических случаев (60-70%), обусловленных новыми мутациями генов болезни [Sampson J. et al., 1989]. Соответственно, во многих случаях семейный анамнез у больных, не имеющих потомства, отсутствует.
Клиническая картина туберозного склероза является весьма полиморфной [Roach E. et al., 1998]. Наиболее часто имеет место поражение мозга, кожи, почек и сердца, реже в процесс вовлекаются легкие, костный скелет, селезенка, эндокринные железы и другие органы. Заболевание проявляется обычно уже в первые годы жизни резистентными эпилептическими припадками и разнообразными кожными изменениями. Эпилептический синдром обусловлен локализацией гамартом (нередко кальцифицированных) в коре больших полушарий; опухолевые узлы могут располагаться также в белом веществе, мозжечке, стволе, спинном мозге, выступать в полость боковых желудочков.
Наблюдаются как длительные ремиссии, так и учащение припадков с возрастом. При тяжелом течении туберозного склероза отмечается отставание в умственном развитии ребенка. В мозге могут развиваться также астроцитомы, эпендимомы. Кожные изменения являются важнейшим диагностическим признаком болезни и включают множественные розовато-красные папулезные узелки {adenoma sebaceum) в виде «бабочки» по обе стороны носа, шагреневые утолщения кожи, дспигментированные и «кофейные» пятна на коже туловища и конечностей, единичные и множественные фибромы. Для туберозного склероза характерны также опухоли сетчатки, рабдомиома сердца, ангиомиолипомы, кисты и карциномы почек, опухоли других внутренних органов, кистозные изменения фалант пальцев кисти с участками периостального утолщения и другие проявления.
Наиболее ценным методом диагностики является рентгеновская компьютерная томография головного мозга, позволяющая выявлять двусторонние кальцификаты в перивентрикулярной области, базальных ганглиях, мозжечке.
