Сиалидозы представляют собой редкие аутосомно-рецессивные болезни обмена, проявляющиеся синдромом прогрессирующей миоклонус-эпилепсии, расстройством зрения (симптом «вишневой косточки»), периферической и кохлеарной невропатией, лицевым дизморфизмом и другими симптомами. Методы ДНК-диагностики прогрессирующих миоклонус-эпилепсий, относящихся к наследственным болезням накопления, на практике не получили пока широкого распространения. Традиционная диагностика данных заболеваний базируется на проведении соответствующих биохимических и морфологических тестов.
Рядом исследователей было показано, что формирование и особенно злокачественная трансформация нейрофибром обусловлены инактивацией второй копии гена NF1 или повреждением другого гена-супрессора опухоли (р53) в клеточном клоне в результате соматической мутации. По мнению I. Eisenbarth и соавторов (2000), разнообразие дополнительных соматических мутаций в различных опухолях у больных нейрофиброматозом-1 является одной из основных причин фенотипического полиморфизма заболевания. Таким образом, в развитии нейрофибром может иметь значение «двойная инактивация» reHaNFl как следствие двух самостоятельных мутаций, одна из которых унаследована, а вторая возникает de novo в определенной опухолевой клетке на постзиготической стадии.
Нейрофиброматоз-2 (центральная форма нейрофиброматоза) характеризуется развитием 2-сторонних неврином (шванном) VIII пары черепно-мозговых нервов, реже задних корешков спинного мозга, а также церебральных менингиом [Gutmann D. et al., 1997]. Невринома слуховых нервов может быть единственным проявлением заболевания. Лишь у небольшого числа больных выявляются единичные кожные пятна цвета кофе с молоком и опухоли периферических нервов. К важным диагностическим признакам нейрофиброматоза-2 относятся задняя субкапсулярная катаракта и ретинальные гамартомы, выявляемые, соответственно, в 67% и 22% случаев [Ragge N. et al., 1995]. Обычно симптомы заболевания манифестируют после 20 лет.
Таким образом, клиническая картина нейрофиброматоза-2 заметно отличается от таковой у больных нейрофиброматозом-1. В связи с этим считается, что термин «болезнь Реклингхаузена» к пациентам с нейрофиброматозом-2 неприменим и должен быть зарезервирован только для «классических» случаев периферического нейрофиброматоза 1 -го типа.
Ген нейрофиброматоза-2 (NF2) локализован на хромосоме 22ql2.2 и был идентифицирован в 1993 году двумя исследовательскими группами [Rouleau G. et al., 1993; Trofatter J. et al., 1993]. Продукт данного гена состоит из 587 аминокислот и имеет значительную гомологию с белками ERM-семейства, обеспечивающими связь компонентов цитоскелета с белками клеточной мембраны. J. Tro fatter с соавторами предложили для обозначения кодируемого геном NF2 белка название «мерлин» (акроним от названий белков ERM-семейства), тогда как группой G. Rouleau было предложено название «шванномин».
Аналогично нейрофибромину, белок мерлин (шванномин) является ингибитором опухолевого роста. Предполагается, что влияние данного белка на клеточный рост реализуется через специфические перестройки цитоскелета клетки и/или нарушение клеточной адгезии [Gutmann D. et al., 1999; Stokowski R., Cox D., 2000]. В настоящее время имеется большое число данных, свидетельствующих о том, что для формирования шваниом и менингиом необходима «двойная инактивация» гена NF2 в клетках опухолевого клона [Trofatter J. et al., 1993; Sainz J. et al., 1994]. В типичных случаях нейрофиброматоза-2 одна из мутаций является наследуемой, тогда как второй аллель утрачивается на постзиготической стадии в результате спонтанной делеции участка 22ц12.2-локуса, содержащего ген NF2.
Показано, что инактивация нормального аллеля (унаследованного от здорового родителя) в результате спонтанной делеции гена в клетках опухолевого клона обнаруживается в большинстве образцов опухолей, полученных от больных нейрофиброматозом-2 [Rouleau G. et al., 1993; Trofatter J. et al., 1993; Kluwe L. et al., 2000]. Более того, инактивация гена NF2 в опухолевых клетках выявляется также у многих больных со спорадическими формами менингиом, шванном, меланом, карцином молочной железы, злокачественных мезотелиом и некоторых других видов опухолей [Bianchi A. et al., 1994; 1995; Ruttledge M. et al., 1994; Sainz J. et al., 1994; Wellenreuther R. et al., 1995]. Это подтверждает универсальное значение повреждений гена NF2 в механизмах онкогенеза как при наследственных (нейрофиброматоз-2), так и при спорадических формах новообразований.
