Точная функция прионного белка до настоящего времени не установлена. У больных семейными формами прионных болезней описано свыше 25 мутаций в гене PRNP, которые могут быть подразделены на 2 класса: 1) точковые мутации в кодирующей области гена (они представлены в основном миссенс-мутациями, ведущими к аминокислотным заменам в белке РrР, гораздо реже выявляются нонсенс-мутации с обрывом трансляции); 2) вставки дополнительных копий октапептид-кодирующего повтора в проксимальной части гена между кодонами 51 и 91 (в нормальном гене этих повторов пять, у больных может отмечаться до 9 дополнительных копий повторов).
В целом, семейные случаи болезни Крейтцфельдта-Якоба характеризуются более ранним началом и более продолжительным течением по сравнению со спорадическими случаями заболевания [Brown P., 1992]. Клиническая манифестация каждой конкретной мутации имеет свои определенные особенности. Более 70% случаев семейной болезни Крейтцфельдта-Якоба связаны с мутацией G->A в 200-м кодоне, ведущей к замене глутамата на лизин (Glu200Lys), причем в большинстве известных популяционных кластеров данной формы болезни (Ливия, Чили, Испания, Тунис) мутация Glu200Lys имеет единое генетическое происхождение [Lee H. et al., 1999].
Для носителей мутации Glu200Lys характерен средний возраст манифестации болезни 50-56 лети сравнительно редкая выявляемость амилоидных бляшек на секции.
Еще более раннее начало болезни Крейтцфельдта-Якоба (в среднем 46 лет) типично для мутации Aspl78Asn, причем у больных нередко отмечаются ранние расстройства памяти и отсутствие периодических комплексов на ЭЭГ [Brown P., 1992]. Эта же мутация выявлена во всех случаях фатальной семейной инсомнии [Collinge J., 1997]. Интересно, что молекулярным различием между фатальной семейной инсомнией и Aspl78Asn-Bapиантом болезни Крейтцфельдта-Якоба является генотип по полиморфизму в 129-м кодоне гена PRNP: больные фатальной семейной инсомнией обычно гомозиготны по метионину в кодоне 129, тогда как при болезни Крейтцфельдта-Якоба выявляется гомозиготность по валину в данном кодоне [Prusiner S., Hsiao К., 1994].
Описан также целый ряд других мутаций PRNP, выявляемых у больных с болезнью Крейтцфельдта-Якоба. При синдроме Герстманна-Штреусслера наиболее частыми мутациями являются Prol02Leu, Alall7Val, Phel98Ser и Gln217Arg; первая из указанных мутаций характеризуется началом болезни после 40 лет, медленным прогрессированием (до 5 лет и более) и превалированием мозжечкового синдрома, мутация Alall7Val -более ранним дебютом симптомов (38 лет), высокой частотой псевдобульбарных нарушений и редкостью атаксии и миоклоний, тогда как у носителей мутаций Phel98Ser и Gln217Arg на секции, помимо типичных спонгиоформных изменений и мультицснтрических амилоидных бляшек, выявляются множественные нейрофибриллярные клубки [BrownR, 1992;Prusiner S. etal., 1993].
При мутациях в гене PRNP по типу вставок дополнительных копий октапептид-кодиругощих повторов обычно наблюдается раннее начало (в среднем около 34 лет), весьма длительное течение (до 7 лет), редкое развитие миоклоний и периодических комплексов на ЭЭГ, а также весьма полиморфная патоморфологическая картина, что позволяет обозначить данный фенотип как «смешанный» (болезнь Крейтцфельдта-Якоба/синдром Герстманнa-Штреусслера) [Brown Р., 1992].