Классическая патологоанатомическая триада, характерная для прионных болезней, включает спонгиоформную вакуолизацию серого вещества головного мозга, астроцитарный глиоз и утрату нейронов; в ряде случаев в мозге обнаруживаются также компактные или диффузные (мультицентрические) амилоидные бляшки, состоящие главным образом из протеазо-резистентной патологической изоформы приониого белка (последний морфо-гистохимический признак особенно характерен для синдрома Герстманна-Штреусслера).
Центральным патогенетическим звеном в биологии прионных болезней являются конформационные изменения собственного белка клетки - прионного белка РгР (от англ. Prion Protein). Заболевание развивается и результате трансформации (на посттрансляционной стадии) нормального клеточного приониого белка (РrРс) к его патологическую изоформу, получившую обозначение PrPSc (от англ. Scrapie - названия одной из основных разновидностей прионных болезней животных). В основе пространственной организации клеточного белка РгРс лежат альфа-спиральные пептидные мономеры, которые легко расщепляются клеточными протеазами, тогда как вторичная структура PrPSc представлена в основном (3-тяжами, организованными в крупные нерастворимые фибриллярные агрегаты, устойчивые к действию протеаз [Wadsworth J. el al., 1999].
Патологическая изоформа PrPSc играет роль матрицы и взаимодействует с окружающими нормальными молекулами РгРс, инициируя спонтанную конверсию последних в PrPsc g результате этого в клетке запускается «цепная» реакция саморепликации молекул PrPSc, приводящая к гибели нейронов, высвобождению PrPSc во внеклеточное пространство и формированию амилоидных бляшек [Prusiner S. et al., 1990; Collinge J., 1997; Wadsworth J. et al., 1999].
Таким образом, весь экспотенциальный процесс последовательных конформационных изменений РгРс инициируется появлением в клетке хотя бы одной «агрессивной» молекулы PrPSc. По современным представлениям, это может происходить тремя путями [Collinge J., 1997; Wadsworth J. et al., 1999]. Во-первых, конверсия РгРс в патологическую изоформу PrPSc может провоцироваться изменением первичной аминокислотной структуры пептидной молекулы в результате наследования мутации в гене, кодирующем синтез прионного белка (см. далее). Такой механизм лежит в основе наследственных форм прионных болезней.
Во-вторых, молекулы PrPSc могут попадать в клетку в результате прямой инокуляции инфицированного биологического материала (через кровь, трансплантацию твердой мозговой оболочки и роговицы, с пищей и т.д.) - механизм, лежащий в основе трансмиссивных (в том числе ятрогенных) форм прионных болезней. Наконец, при наиболее распространенных спорадических формах прионных болезней спонтанная конверсия РгРс в PrPSc, как предполагают, может происходить в результате соматической мутации гена прионного белка в клетке-мишени либо в результате редких стохастических событий с той или иной молекулой РгРс, провоцируемых определенными средовыми факторами (среди таких факторов показана, в частности, важная роль низких значений рН в клетке). Приведенная схема удовлетворительно объясняет наиболее удивительное свойство прионных болезней - возможность развития наследственных, инфекционных и спорадических форм данных заболеваний.