Исследование гена гентингтина. Мутантный ген Гентингтона
Исследование гена гентингтина у больных с различными клиническими формами хореи Гентиигтона дало нам возможность детально проанализировать взаимоотношения между генотипом и фенотипическими проявлениями болезни. Была установлена достоверная обратная корреляция между степенью экспансии CAG-повторов и возрастом, в котором манифестируюТ первые симптомы хореи Гентиигтона (коэффициент корреляции r=-0,79, р<0,001).
Данная взаимосвязь была наиболее четко выражена для длинных аллелей (>52 повторов), тогда как при небольшой степени экспансии CAG-новторов возраст начала болезни варьировал в достаточно широких пределах, что следует учитывать при определении прогноза у консультируемых лиц из группы риска. В соответствии с выявленной закономерностью, все наблюдавшиеся нами случаи ювенильного акинетико-ригидного варианта заболевания были связаны с наибольшей степенью тяжести генетического дефекта - число CAG-повторов в мутантном аллеле у этих больных составило от 59 до 78.
Обратная корреляция между степенью тяжести мутации и возрастом манифестации хореи Гентингтона, а также взаимосвязь акинетико-ригидного варианта Вестфаля с наиболее тяжелыми мутациями показаны также рядом зарубежных авторов на примере других популяций.
Минимально выраженная экспансия CAG-повторов нередко обусловливает поздний и относительно доброкачественный фенотип заболевания с отсутствием выраженной деменции [Kremer В. et al., 1993; Britton J. et al., 1995]. Нами впервые была показана достоверная прямая корреляция между числом CAG-повторов в мутантном аллеле и темпом прогрессирования неврологических и психических симптомов хореи Гентингтона [Illarioshkin S. et al., 1994].
Как и при анализе возраста начала болезни, данная корреляция оказалась более строгой при длипе повтора, превышающей определенное «пороговое» значение (>50 С AG-триплетов). Таким образом, у носителей длинных, более «злокачественных» аллелей число копий CAG-повторов является ведущим фактором, определяющим дебют и прогпоз заболевания. В то же время, при небольшой степепи экспансии CAG-повторов течение болезни является более вариабельным, что свидетельствует о влиянии на него у таких больных различных дополнительных молекулярных и/или экзогенных факторов.
Весьма важным является вопрос о характере нестабильности мутантного аллеля в зависимости от пола больного родителя, передающего патологический ген. Наши данные по этому вопросу полностью совпадают с результатами других авторов и свидетельствуют о том, что в большинстве случаев передачи мутации от больного отца и в трети всех случаев передачи мутации от больной матери у потомков наблюдается нарастание числа копий CAG в мутантном гене. Наследование мутации от матери нередко сопровождается уменыпепием числа повторов или отсутствием изменений в мутантном аллеле [Kremer В. et al., 1995].
Крайняя степень экспансии повторов наследуется почти исключительно по мужской линии. Таким образом, генетическая нестабильность мутантного аллеля реализуется преимущественно в мужском гаметогенезе, что и обусловливает «эффект отцовской передачи», характерный для хореи Гентингтона. Нарастание длины повтора при передаче мутантного гена в ряду поколений закономерно сопровождается более ранней манифестацией симптомов болезни у потомков (в наших наблюдениях в среднем па 4-10 лет). Это является молекулярной основой антиципации в семьях, отягощенных хореей Гентингтона.
