Нейротоксическое действие ФОС замедленного типа. Нейропатии при хроническом отравлении ФОС
Ряд ФОС способны оказывать отдаленное нейротоксическое действие (ОНД). К настоящему времени описано 40 тыс. случаев возникновения парезов и параличей у людей в результате воздействия ФОС (ТОКФ, мипафокс, хлорпирофос, хлорофос и др.). ОНД обладают лептофос, метамидофос, трихлоронат, дихлофос, мерфос, ДФФ, цианофенфос, сумитион и др.
В эксперименте установлено, что фунгицид афос (0,0-дифенил-ацетоокси-2,2,2-трихлорэтилфосфонат) проявляет выраженную нейропаралитическую активность в широком диапазоне доз (3000—25 мг/кг). Его воздействие сопровождается снижением двигательной активности, возникновением парезов и параличей, функционально-морфологическими изменениями нервной и мышечной ткани животных. ОНД афоса более избирательно, чем у классического нейропаралитического яда ТОКФ. Так, дозы ТОКФ, приводящие к параличам у кур, составляют 1/3-1/4 LD50, в то время как у афоса такими дозами являются 1/30-1/60 LD50. При этом афос в указанных дозах в отличие от ТОКФ не вызывает видимых признаков интоксикации. Гистологические исследования (на модели введения афоса) выявили в седалищном нерве кур дегенерацию миелиновых волокон, очаговый зернистый распад миелина; в спинном мозге — ультраструктурные изменения нейроцитов синапсов и нервных волокон (расслоение миелиновых пластин вплоть до частичного оптического "лизиса").
Важным патогенетическим звеном поражения считают фосфорилирование белка, относящегося к карбоксилэстеразам и названного нейротоксической (или нейропатической) эстеразой (НТЭ). Отдаленные нейропатии возникают только в случае воздействия таких ФОС, которые являются ингибиторами НТЭ, причем развитие ОНД связано не только с угнетением НТЭ, но и с последующим ее "старением" (фермент должен быть заингибирован не менее чем на 70—80 %). "Старение" НТЭ, ингиби-рованной ФОС (ТОКФ, лептофос, мипафокс, афос и др.), происходит чрезвычайно быстро — уже через 1—24 ч после однократного воздействия препаратов.
Вместе с тем ФОС, оказывающие избирательное нейротоксическое действие (ТОКФ, афос, оксифосфонат, лептофос), сильно ингибируют НТЭ мозга при введении не только наиболее чувствительному виду животных — курам, но и морским свинкам и даже крысам. В то же время препараты, не оказывающие ОНД (ортен, офунак, этафос и др.), ингибируют НТЭ этих животных слабо (на 3—20 %). Важно, что нет существенных различий в чувствительности НТЭ различных видов животных в опытах in vitro и in vivo. Выявленный эффект позволяет рекомендовать использование крыс и морских свинок для скрининга новых ФОС на ОНД.
Чувствительность экспериментальной модели может быть повышена путем использования промоторов ОНД.
Одними из ранних признаков нейропатии являются также резкое (на 35—40 %) замедление скорости распространения возбуждения по периферическим нервам кур и морских свинок и снижение амплитуды потенциала действия нерва, которые отмечаются до развития других клинических изменений — атаксии, парезов и параличей. Наблюдаемые изменения указывают на потерю возбудимости в первую очередь толстыми быстропроводящими нервными волокнами А-а. Процесс демиелинизации в периферических нервах и спинном мозге подтвержден морфологически.
В патогенезе ОНД ФОС имеют место иммунопатологический компонент (развитие аутоиммунного процесса) и усиление свободнорадикальных процессов в нервной ткани.
Эффект ОНД обнаружен для ФОС различной структуры — фосфатов, фосфонатов, амидофосфатов. Сопоставление структуры ФОС и торможения НТЭ in vitro показало, что ФОС с гидрофильными и гетероциклическими заместителями, а также карбаматы наименее опасны в плане развития нейропатии.
Описан ряд случаев возникновения психических расстройств у лиц, перенесших острое отравление либо хроническую интоксикацию ФОС (меркаптофос, хлорофос, карбофос, тиофос и др.). У пострадавших наблюдлись расстройства памяти, изменение речи, нарушение сна, беспокойство, испуг, агрессивность или депрессия, шизофренический психоз, астенический синдром и др. Е.А.Лужников наблюдал гиперкинезы хореатического типа после выхода из коматозного состояния и инсультоподобное течение отравления.
Иногда нервно-психические расстройства возникали через длительное время после контакта с ФОС или перенесенного острого отравления (3 мес 1—3 года). Полагают, что в основе изменения психики лежит торможение ХЭ мозга.
Для профилактики и лечения психозов рекомендуют сочетание атропина с центральными реактиваторами холинэстеразы (изонитрозин, диэтиксим) и психотропными средствами.