Гидролиз ФОС в организме. Индивидуальная чувствительность к ФОС
И.Г.Щербаком (1974) показано, что скорость ферментативного гидролиза О-алкил-8-алкилметилтиофосфонатов не зависит от длины алкильного радикала и резко возрастает при переходе от О-этильного к О-метильному радикалу. В гомогенатах печени и крови ферменты детоксикации О-алкил-S-алкилметилфосфонатов весьма не стабильны, а в гомогенатах мозга и почек они сохраняют активность не менее 6 ч при 37 °С и рН 7,5. Установлено также, что ферментативная детоксикация дихлофоса достаточно эффективна лишь в печени и почках и в меньшей степени в стенке кишки и сыворотке крови. Эти процессы могут оказывать влияние на степень ингибирования ХЭ — в тканях с низкой активностью ферментов детоксикации создаются условия (в том числе и в нервной ткани) для более сильного ее торможения.
Приведенные данные свидетельствуют не только о наличии значительных видовых различий в способности гидролизовать ФОС, но и о различном содержании гидролизующих ферментов в тканях одного и того же вида. По-видимому, активность и распределение в соответствующих организмах ферментов, гидролизующих ФОС, является одним из ведущих факторов, обусловливающих их избирательную токсичность.
На примере ряда карбоксиэфирных производных ФОС показано, что наряду с их ферментативным гидролизом для проявления избирательной токсичности важное значение имеет соотношение процессов окислительной активации и ферментативного гидролиза. Более эффективный гидролиз отмечается у тех ФОС, которые в организме теплокровных медленнее подвергаются окислительной активации. Различная активность оксидаз смешанной функции у чувствительных и резистентных к ФОС организмов может играть основную роль в избирательной токсичности. Так, диизопропиловый аналог тиофоса малотоксичен для медоносных пчел и высокотоксичен для комнатных мух. Оксидаза смешанной формы у мух сильнее активирует это соединение, в результате чего у них происходило накопление кислородного аналога, с которым связано возникновение токсического эффекта.
Основным различием метаболизма паратиона у насекомых и млекопитающих является наличие в организме последних ферментов, обеспечивающих его О-деалкилирование, что приводит к детоксикации. Таким образом одним из направлений изыскания избирательных ФОС может быть использование возможности их более быстрой окислительной активации в организме насекомых.
Существует еще несколько аспектов проявления избирательности ФОС. К ним относятся особенности возрастной, половой и индивидуальной чувствительности организма к токсичным веществам. Очевидно, как видовую, так и возрастную, половую избирательность и индивидуальную чувствительность следует отнести к физиологической, поскольку они обусловлены физиологическими и биохимическими особенностями организма.
Как правило, новорожденные и молодые животные более чувствительны к воздействию ФОС, чем половозрелые. Однодневные крысята оказались в 9 раз более чувствительны к малатиону, чем 17-дневные особи. По мере развития крыс с момента рождения токсичность метилпаратиона и паратиона снижалась. Понижение токсичности коррелировало с возрастающей способностью животных метаболизировать аналоги как окислительным, так и гидролитическим путем.
Различия в возрастной чувствительности можно объяснить разной активностью монооксигеназной и других ферментных систем, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, поскольку в неонатальном периоде детоксици-рующая система менее совершенна, чем во взрослом организме. Отмечается повышение чувствительности и у стареющих животных. В период старения снижается активность монооксигеназной и иммунной систем, отмечается перестройка гормональной активности, что ведет к повышению чувствительности к ксенобиотикам.
Из всех исследованных химических групп пестицидов (хлорорганические, фосфорорганические, нитроаминосоединения и др.) только к фосфорорганическим веществам выявлены половые различия. Как правило, более чувствительны самки, чем самцы. Выраженная чувствительность к ФОС в зависимости от пола установлена, в частности, для паратиона. Его токсичность для крыс самцов была в 6 раз ниже, чем для самок. Самки крыс также более чувствительны к меркаптофосу, ЭПН, ТЭПФ, потазану, ДФФ. Для самцов характерна повышенная чувствительность к октаметилу и карбофосу. Кастрация изменяет чувствительность крыс к тиофосу и октаметилу в сторону противоположного пола. Такого эффекта можно достичь введением самцам эстрогена, а самкам тестостерона.
Выявленные особенности половой чувствительности можно объяснить прежде всего различиями гормонального статуса животных и состоянием монооксигеназной системы. У самцов активность ферментов монооксигеназной системы значительно выше, чем у самок, что обеспечивает более быструю детоксикацию ксенобиотиков.
Индивидуальная чувствительность может зависеть от ряда факторов — состояния здоровья, генетических особенностей, питания, пищевого рациона и до. Острая токсичность диазинона в 2 раза выше для крыс, потребляемых корм с очень низким (4 %) и с очень высоким (81 %) содержанием белка по сравнению с кормовым рационом, имеющим стандартное содержание (29 %).