Методы синтеза избирательных ФОС. Патогенез отравлений ФОС
Синтезирован ряд ФОС, обладающих выраженной избирательностью по отношению к насекомым — абат, йодфенфос, бромофос, валексон, цианокс, гардона, фосфамид и др. У всех этих веществ коэффициенты избирательности (отношение величины LD50 в мг/кг для теплокровных животных к LD50 мг/кг для насекомых) значительно выше 100, и хотя многие из них получены эмпирическим путем, изучение особенностей их поведения и метаболизма в соответствующих организмах — перспективный путь создания теоретических основ избирательной токсичности.
Ю.С.Каганом сформулированы основные принципы, которые могут быть использованы при изыскании новых ФОС, обладающих избирательной токсичностью.
1. Использование более эффективной детоксикации ФОС у теплокровных по сравнению с насекомыми. Наличие у теплокровных более активных ферментов детоксикации — карбоксилэстераз, пептидаз, микросомальных ОСФ — дает основание полагать, что введение в молекулу ФОС детоксицируюших групп — карбоксиэфирных, карбоксиамидных, создание препаратов, которые при участии микросомальных ферментов преимущественно подвергаются детоксикации, должны привести к увеличению избирательности. Возможно введение в молекулу более чем одной детоксицирующей группы.
2. Сочетание введения в молекулу детоксикационных групп с введением групп, обеспечивающих постепенную окислительную активацию. Время, необходимое для активации ФОС в организме теплокровных, эффективно используется для еще более быстро протекающего процесса детоксикации. Препараты, обладающие способностью к окислительной десульфурации (содержание P=S связь), будут более избирательными для насекомых, микросомальные ферменты которых эффективно активируют их.
3. Устранение стерических препятствий к детоксикации обеспечивает более быструю детоксикацию у теплокровных, так как у них более высокая активность карбоксилэстераз и пептидаз.
4. Учет степени ионизации молекулы ФОС. Степень ионизации оказывает существенное влияние на процессы всасывания, распределения, проникновения через клеточные мембраны, гематоэнцефалический барьер, метаболизм и выделение.
5. Выбор препаратов с более выраженной избирательностью по отношению к эстеразам насекомых по сравнению с ацетилхолинэстеразами теплокровных.
6. Использование синергистов, ускоряющих процессы биологической активации ФОС у насекомых или замедляющих их детоксикацию в организмах, подлежащих уничтожению и не мешающих детоксикации в организме теплокровных.
Предпочтение должно отдаваться тем ФОС, которые распадаются на естественные метаболиты. В этом случае меньше оснований ожидать неблагоприятных отдаленных последствий их действия.
Патогенез отравлений ФОС
Поскольку ФОС избирательно блокируют ХЭ во всех холинергических структурах (М- и Н-холинорецептивные системы), в патологический процесс могут вовлекаться практически все физиологические системы и органы. При этом изменения деятельности центральной и периферической нервной системы, а также как следствие нарушения дыхания и сердечной деятельности оказывают решающее влияние на исход отравления. В связи с этим для понимания патогенеза антихолинэстеразных веществ необходимо кратко рассмотреть их влияние на основные жизненно важные органы и системы организма.
Определяющим в физиологическом механизме действия антихолинэстеразных соединений является их вмешательство в процесс проведения нервных импульсов, поэтому их справедливо относят к нервным или синоптическим ядам.
В клинической картине отравления ФОС симптомы поражения ЦНС (изменение психики, тремор, периодические клонико-тонические судороги и др.) играют ведущую роль. Нарушения функционального состояния различных отделов ЦНС (головной и спинной мозг) под влиянием ФОС связаны с угнетением активности ХЭ мозга и накоплением медиатора в центральных синапсах. Поэтому для понимания центральных эффектов ФОС представляется важным изучение их способности преодолевать гематоэнцефалический барьер. Следует учитывать, что проницаемость гематоэнцефалического барьера в различных отделах ЦНС неодинакова, в связи с чем одно и то же вещество в неодинаковой степени угнетает ХЭ в различных структурах мозга. Наряду с фактором избирательной проницаемости различных участков гематоэнцефалического барьера и неодинаковым распределением ХЭ в мозге нельзя не учитывать и избирательность в действии самих ФОС, которые могут проявлять большую активность по отношению к какой-то определенной структуре мозга.
Экспериментальным путем установлено, что различные по своему строению ФОС могут существенно отличаться друг от друга степенью проникновения из крови в мозг. Наиболее отчетливые различия были обнаружены между третичными и четвертичными соединениями.
Такие яды, как ДФФ, зарин, зоман, которые хорошо растворяются в липоидах и легко проникают в мозг, оказывают выраженное центральное действие. Так, при внутривенном введении ДФФ в дозе 1 мг/кг АХЭ ингибируется в различных отделах мозга неодинаково: в среднем мозге — на 70 %, продолговатом — на 35 % и в коре — только на 21 %. Вместе с тем октаметилпирофосфат, имеющий низкий коэффициент распределения в системе масло — вода, практически не проникает в ЦНС и не угнетает ХЭ мозга. В клинической картине отравления этим ФОС преобладают периферические мускарино- и никотиноподобные симптомы интоксикации .
В опытах на курах было показано, что фунгицид афос при введении в токсических дозах ингибирует активность фермента преимущественно в ельной крови и седалищном нерве и, практически не вызывает угнетения АХЭ в различных отделах головного и спинного мозга.
На модели отравления крыс и кроликов ДДВФ, хостаквиком, этафосом и карбофосом (в дозе LD50) показано, что ФОИ, не содержащие заряда, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и вызывают почти полное (на 68—80 %) угнетение АХЭ в тех отделах головного мозга, где в условиях нормы активность фермента особенно велика: продолговатый мозг, верхние и нижние холмики крыши среднего мозга, морской конек, подбугорная область, хвостатое ядро.