Кадмий и обмен глутамата. Обмен аспартата при отравлении кадмием
Интересно отметить, что при концентрации кадмия 10-2 М синхронно активируются транспортные системы обоих нейромедиаторных аминокислот. Это свидетельствует, вероятно, о едином механизме влияния Cd при указанной концентрации. Как показывают опубликованные данные, Cd в миллимолярной концентрации уменьшает проводимость Na-каналов и вызывает открывание Са-зависимых К-каналов за счет их прямой активации и увеличения сродства к Са. Эти эффекты ионов Cd должны приводить к нарушению деполяризации нервных клеток, поддержанию их мембранного потенциала, а следовательно, и Na-градиента, что создает улучшенные по сравнению с нормальными условия для работы переносчика.
Что касается остальных пиков активации транспорта при нано-, пико-и фемтомолярных концентрациях, то здесь отмечалась следующая закономерность: транспортная система аспартата реагировала на Cd при концентрациях, на 1—2 порядка более низких, чем транспортная система ГАМК. Кроме этого, в большинстве случаев поглощение аспартата стимулировалось в 2—3 раза сильнее, чем поглощение ГАМК. Следовательно, в условиях in vitro транспорт аспартата проявил себя процессом, более чувствительным к Cd, чем транспорт ГАМК.
В отличие от опытов in vitro, где Cd вызывал однонаправленные изменения транспорта обеих нейромедиаторных аминокислот, в условиях подострого эксперимента in vivo поглощение ГАМК снижалось, а поглощение аспартата стимулировалось. Такой результат представляется вполне закономерным. В экспериментах in vitro Cd подводили непосредственно к нервным клеткам, выделенным из организма. При этом эффект токсиканта определялся действием на молекулу переносчика либо на клеточные системы, осуществляющие ее метаболический контроль. В этой ситуации однонаправленность эффекта, вероятнее всего, объясняется сходством молекулярной структуры и метаболического контроля систем транспорта ГАМК и аспартата. .
В экспериментах in vivo действие Cd на системы транспорта опосредовано реакцией целого организма, и разнонаправленность этого действия объясняется, вероятно, различной физиологической функцией ГАМК и аспартата как нейромедиаторов. В связи с тем что гиперфункция системы возбуждающих аминокислот является одним из универсальных механизмов повреждения нервной ткани при неблагоприятных воздействиях, усиление обратного захвата аспартата можно рассматривать как стремление защитных систем мозга уменьшить его синаптическую концентрацию и ограничить повреждающее действие. Наоборот, торможение обратного захвата ГАМК, вероятно, направлено на повышение ее внеклеточной концентрации для усиления эффекта торможения, а значит — и защиты мозга от повреждения.
Проведенные исследования позволяют прийти к заключению, что поглощение (14-С)-аспартата срезами коры головного мозга крыс является активным энергозависимым процессом. Ионы Cd в условиях in vitro преимущественно стимулируют транспорт как (14-С)-ГАМК, так и (14-С)-ас-партата. Стимуляция транспорта нейромедиаторных аминокислот проявляется при целом ряде концентраций Cd, включающем фемтомолярные. Система поглощения аспартата более чувствительна к действию Cd, чем система поглощения ГАМК.
In vivo в условиях подострой затравки Cd оказывает разнонаправленное действие на изученные транспортные системы. Он стимулирует поглощение (14-С)-аспартата и ингибирует поглощение (14-С)-ГАМК.
В целом приведенные в настоящем разделе результаты экспериментальных исследований убедительно показывают, что Cd в дозах, равных 0,1 и 0,05 LD50, обладает выраженными нейротоксическими свойствами, что является новым элементом в исследовании механизмов токсического действия этого важного с экологических позиций ксенобиотика. Данные об участии симпатоадреналовых механизмов в реализации его нейротоксичности, так же как и действие на нейромедиаторные аминокислоты, открывает новую главу в нейрохимии и токсикологии тяжелых металлов и имеет общетеоретическое значение.
В порядке продолжения работ в указанном направлении определенный интерес представляют также результаты, полученные при исследовании нейротоксичности бис(три- и -бутилолово)оксида (ТБТО), которое широко используется в промышленности, а также является ведущим биоцидом применяемых в мировой практике судовых необрастающих красок. Несмотря на имеющуюся информацию о нейротоксичности ТБТО, его влияние на функциональное состояние ГАМКергической системы мозга, специфичность обнаруживаемых нейротоксических эффектов до сего времени не изучены. Между тем положительное решение этого принципиального вопроса позволит по-новому представить патогенез интоксикаций не только данным, но и другими нейротоксикантами со сходным механизмом биологического действия на ЦНС человека и животных.
