Нейротоксичность свинца и кадмия. Стресс при отравлении тяжелыми металлами
Свинец также может оказывать нейротоксическое действие за счет вытеснения цинка из богатых тиоловыми группами соединений. В концентрациях 10—100 мкмоль он не вызывает некроза клеток, но ведет к их гибели за счет снижения концентрации К+ с 25 до 5 mМо и полностью блокирует постсинаптические глутаматные рецепторы. Изучение рецепторов, ответственных за поступление Са, с помощью актиномицина D и циклогексимида, указало на роль этого механизма в токсичности свинца. Возрастающая токсичность свинца может быть обусловлена снижением трофической функции высоких концентраций К+.
Этот ион обеспечивает межклеточный гомеостаз, снабжая нейроны глутамином, глутатионом, в известной мере ответственных за детоксикацию и выведение тяжелых металлов.
Астроциты, как известно, поддерживают внутриклеточный ионный гомеостаз, снабжают нейроны глутамином и глутатионом, стимулируют металлотионен, Zn2+-связывающие протеины, ответственны за гомеостаз Zn2+, выведение тяжелых металлов и свободных радикалов. Присутствие цинка блокирует Са-зависимые эндонуклеазы и предотвращает апоптическую гибель клеток.
Отравление тяжелыми металлами, нагрузка ионами металлов организма вставляют собой стресс, который сопровождается активацией процессов свободнорадикального окисления в тканях, интенсификации ПОЛ в биомембранах и включением систем антиоксидантной защиты, в том числе глутатионовой.
Б.Ф. Керимов и С.А.Алиев показали, что процессы глутатионовой шиты нервных клеток при стрессе взаимосвязаны с изменением содержали поверхностно расположенных и структурно замаскированных белковых SH-гpyпп. Свободные радикалы окисляют сульфгидрильные группы, способствуя тем самым структурно-функциональным изменениям в нервных клетках. Это приводит к активации ГП в гипоталамусе, сенсомоторной, лимбической и орбитальной коре (в 1,5—2 раза выше, чем в продолговатом и среднем мозге), что носит, вероятно, адаптационный характер. При хроническом стрессе происходит тотальное угнетение активности данного фермента.
Это связывают, в частности, с истощением запасов восстановленного глутатиона, с одной стороны, и уменьшением клеточной концентрации метаболически активной формы селена — с другой. Последнее представляет большой интерес в плане возможных конкурентных взаимоотношений с тяжелыми металлами, которые, однако, до сего времени практически не изучены.
Активность ГР, поддерживающей стационарный редокс-потенциал клеток, изменяется незначительно при достаточных адаптационных резервах и снижается при выраженных формах дизадаптации. Как известно, данный фермент через цепь биохимических изменений вместе с сопряженной с ним Г-6-ФДГ восстанавливает окисленный глутатион, являющийся потенциально сильным нейротоксином, ингибирующим активность ряда ферментов энергетического обмена (гексокиназы, аденилатциклазы, креатинкиназы) мозга, а также биосинтеза белка.
Именно благодаря этому механизму в тканях мозга соотношение T-SH/r-S-S-T поддерживается на очень высоком уровне — 100/3, обеспечивая защиту нервной системы от свободнорадикального окисления, в том числе и при действии тяжелых металлов.
Если для соединений ртути, свинца, мышьяка, марганца нейротоксичность является общепризнанным ведущим механизмом, активно изучаемым в клинических и экспериментальных исследованиях, то вопросы нейротоксичности кадмия остаются недостаточно экспериментально обоснованными. Поэтому полученная в последние годы информация нуждается в специальном рассмотрении, тем более что за последние 25 лет значительно возрос интерес к кадмию. Кроме поражения зрительного аппарата, почек, печени, костной системы, при интоксикации Cd развивается также нейротоксический синдром.
Хотя в механизме биологического действия Cd основное внимание уделяется его нефротоксичности, в литературе имеются указания о его влиянии на ЦНС и поведенческие реакции у человека и животных. Все эти виды патологии в патогенетическом плане взаимосвязаны с особенностями токсигенной активности Cd в организме, среди которых выделяют следующие:
- отсутствие эффективного механизма гомеостатического контроля;
- материальная кумуляция в организме с необычно долгим периодом
- полувыведения, составляющим у человека в среднем 25 лет;
- преимущественное накопление в печени и почках, где создаются депо токсиканта;
- интенсивное взаимодействие с другими двухвалентными металлами как в процессе всасывания, так и на тканевом уровне.
