Воздействие металлов на митохондрии клеток. Взаимодействие металлов в организме
Более четко определены молекулярные механизмы действия ионов металлов, связанные с биотрансформацией их как водорастворимых соединений. Они локализованы преимущественно в митохондриях, цитозоле и лизосомах клеток. В основе повреждающего действия металлов через АТР-зависимый ионный транспорт лежит предпосылка о Физико-химической устойчивости комплекса катионов с фосфатными группами АТР. Практически все металлы могут конкурировать за места связывания в фосфатных группах с катионами жесткого класса А, к которому относятся такие биологически значимые ионы, как Са и Mg. В связи с тем что Со, Cd, Pb, Mn обладают большим сродством к фосфатному лиганду АТР, чем Mg, они вызывают диссоциацию комплекса Mg-ATP и образуют такого же типа хелатный комплекс Ме-АТР, который, однако, не может обеспечить эффективную работу ионных насосов. Статистически значимое ингибирование ионного транспорта проявляли не только Рb и Со в дозах 1/5 и 1/10 ветственно, но и металлорганические соединения ртути, мышьяка и олова.
Имеются и другие попытки объяснения преимущественно митохондриальных эффектов тяжелых металлов с позиций ионного взаимодействия. В частности, обсуждается возможная роль Са2+ в цитотоксичности тяжелых металлов. На основе анализа обширных данных литературы авторы показали, что метаболизм ксенобиотиков, в частности тяжелых металлов, вызывающих окислительный стресс, сопровождается нарушениями GSH-зависимого баланса тиолы/дисульфиды и усилением ПОЛ мембранных липидов. Это ведет к нарушению гомеостаза Са2+ за счет локализованного в клеточных мембранах пула этого иона. Инактивация Са, Mg-АТРазы, обусловленная окислением SH-групп, также вызывает повышение уровня Са2+ в цитозоле. Ионы таких металлов, как Hg2+, Cu2+, Cd2+, Pb2+, Zn2+, обладающие высоким сродством к SH-фуппам и способные действовать на функции SH-содержащих белков, в случаях окислительного стресса могут стимулировать выход Са2+ через вольтозависимые каналы в различных биосистемах, дезорганизуют его гомеостаз и через этот механизм ингибируют Са, Mg-АТРазу, нарушая тем самым митохондриальные функции клеток различных организмов.
Познание закономерностей взаимодействия токсичных металлов с калъцием и другими эссенциальными микроэлементами биосистем по конкурентному ионному механизму существенно расширяет наши представления о патогенезе отравлений, возможностях их профилактики и лечения.
Взаимодействие металлов в организме
Сложная проблема взаимодействия между микроэлементами в организме разработана крайне недостаточно. В клетках содержится большое количество ионов металлов. Хотя твердый остаток при сжигании составляет всего 3—5 %, в организме человека массой 70 кг содержится 1050 г Са, 245 г К, 105 г Na, 35 г Mg, 3 г Fe, 2,3 г Zn, 1,2 г Rb. Важную биологическую роль играют не менее 7 элементов, которых содержится менее 1 г: Си — 100 мг, Мn — 20 мг, Со — 5 мг, Mo, Cr, Sn, V — менее 6 мг. Эритроцит объемом 80 мк3 содержит 3,108 молекул белка, преимущественно гемоглобина, 7,105 атомов меди и 1,105 атомов олова. В нем имеется 2,104 атомов сереб'ра'(концентрация его более 1,10-7 М); присутствуют бор и алюминий — 3,105 атомов, мышьяк — 7,105 атомов, свинец — 7,104 и никель — 2,104 атомов. При этом Rb, Sr, Ni считаются малотоксичными, a Sb, As, Ba, Be, Ca, Pb, Hh, Ag, Tl, Th — высокотоксичными.
Внутриклеточные системы имеют собственные механизмы концентрирования ионов. Митохондрии могут концентрировать ионы К, Са2+, Мn2+ и других двухвалентных металлов за счет обменной диффузии, т.е. путем вторичного активного транспорта. Дифференцированный характер накопления тяжелых металлов в компартментах клетки имеет биофизическую природу. Включение тиоловых ядов в этот процесс определяет в известной мере их влияние на ионный обмен в клетках. Так, при введении Cd в организм нарушается обмен кальция, фосфора, железа и меди. Особенно четко это прослеживается по отношению к Са. Содержание последнего в крови и моче у хронически экспонированных малыми концентрациями сульфата кадмия крыс (ингаляция по 4 ч ежедневно в течение 4 мес в дозе 0,3 мг/м3) снижалось на 24,3 и 21,2 % соответственно. На фоне малобелковой диеты уменьшается содержание кальция и цинка в костях. Кадмий угнетает процесс образования активной формы витамина D в почках (1,25-дигидроксихолекальциферол), что замедляет абсорбцию Са в кишечнике.
У беременных крыс отмечены гипокальциемия и выраженный остеопороз, а у потомства - искривление передних конечностей, Показан аддитивный эффект соединений ртути с кадмием. Кадмий, как и ртуть организме со специфичным транспортным белком металлотионеином. Если связывание производить вне организма, то процесс последующего связывания в крови и печени снижается. В противовес синергизму кадмия и ртути отмечен выраженный антагонизм этих и других тяжелых металлов с цинком и селеном. Вероятно, угнетение тиоловыми ядами активности металлоферментов может быть обусловлено не только блокадой сульфгидрильных групп, но и нарушением металлопротеиновых комплексов с утратой либо ослаблением последними каталитических свойств. Положительный эффект селена особенно четко прослеживался при интоксикациях кадмием, ртутью и никелем людей, а также в экспериментальных исследованиях. Эти наблюдения послужили основанием для использования селена при комплексном лечении широкого круга заболевани, в том числе и химической этиологии.
Как справедливо указывают М.Г.Коломийцева и Р.Д.Габович, лежащие в основе физиологического взаимодействия микроэлементов в организме человека и животных влияния на ферментативные процессы, функцию желез внутренней секреции, синтез гормонов и витаминов, энергетику клетки могут носить как содружественный, так и антагонистический характер. Важно учитывать их соотношение между собой, а также условия проявления этого взаимодействия, которое определяется многочисленными эндо- и экзогенными факторами. Так, при изучении токсичности и характера совместного действия кобальта, вольфрама и титана установлено, что биологически малоактивный титан усиливает токсичность кобальта и вольфрама. Если для чистого кобальта смертельная доза для крыс при интратрахеальном введении составляла 10 мг, то в смеси с титаном она снижалась до 4 мг. Совместное действие кобальта и окиси углерода также приводит к усилению токсичности каждого компонента смеси.
При внутримышечном введении крысам 200 мкг хлорида кадмия выведение с калом алюминия возрастало в 9,3, молибдена — в 6,4 и серебра — в 2 раза. Предварительное воздействие малых нетоксичных доз Cd повышало устойчивость к некрозу яичек при последующем введении больших доз (за счет индукции синтеза металлотионеина), что свидетельствовало об адаптивном характере защитного действия данного белка.