Роль металлов при отравлении тиоловыми ядами. Влияние тиоловых ядов на нервную систему
Однако было бы неправомерным относить все проявления токсического действия тиоловых ядов лишь за счет специфических особенностей поражаемых ими белковых систем. Не менее важную роль играют и особенности химического строения, вероятные биологические функции и количественные параметры содержания в организме конкретных металлов.
Например, кадмий влияет не только на активность ферментов и белковый обмен, но и на углеводный обмен, вызывая гипергликемию. Он угнетает синтез гликогена в печени, нарушает фосфорно-кальциевый обмен, вмешивается в метаболизм ряда микроэлементов, таких как Zn, Cu, Fe, Mn, Se. На токсичность Cd влияет содержание в пищевом рационе белка, витаминов С и D, а также Са, Zn, Cu, Fe, Se.
Как известно, ионы металлов относятся к ингибиторам микросомальных монооксигеназ 4-го типа, которые тормозят синтез и ускоряют распад цитохрома Р-450. Их действие направлено преимущественно на гемовую часть цитохрома, как это четко показано для неорганических соединений свинца, а активация либо ингибирование ПОЛ может носить вторичный дозозависимый характер.
С пероксидацией липидов в органах-мишенях связывают острую токсичность Ni2+. И хотя этот механизм представляется в известной мере гипотетическим, процесс может развиваться по следующим четырем основным направлениям: замещение никелем железа и меди в интрацеллюлярных структурах; ингибирование никелем клеточных систем антиоксидантной зашиты, прежде всего каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, альдегиддегидрогеназы и других ферментов, которые защищают клетку от свободнорадикального окисления или которые метаболизируют продукты ПОЛ;
• никель может усиливать деградацию липопероксидов из липидно-кислородных радикалов за счет усиления аутокаталитического переокисления полиеновых жирных кислот.
Необходимо подчеркнуть, что эти механизмы не взаимоисключают друг друга и могут проявляться одновременно. Имеются экспериментальные подтверждения гидропероксидной гипотезы механизма действия двухвалентного иона никеля в реализации его острой токсичности и канцерогенности. Тем не менее рассматриваемый механизм не может быть распространен на все тяжелые металлы. В частности, в опытах на затравленных Cd перорально в дозах 0,05 LD5o крыс на первых этапах преобладала реакция снижения содержания ДК и МДА в тканях мозга, печени и почек.
Нарушение магистральных направлений обеспечения энергией клеточных систем в данной фазе токсического воздействия практически не приводит в действие свободнорадикальные процессы, а в связи с угнетением микросомальных монооксигеназ имеет место даже существенное снижение уровней ДК и МДА в тканях, в первую очередь головного мозга и почек, где, вероятно, мощность этих систем ниже, чем в тканях печени. Кроме того, играет определенную роль и нарушение нейрорегуляторных механизмов. Преимущественной для затравленных Cd крыс была реакция снижения содержания диеновых конъюгатов (ДК): в тканях головного мозга и почек — на 60 %, в печени — на 44 %. Уровень малонового диальдегида (МДА) в печени, мозге и почках по отношению к контролю составил 61; 92 и 70 % соответственно. При этом активность ферментов глутатионовой антиоксидантной системы, особенно глутатионредуктазы, существенно возрастала.
Сочетание токсического воздействия с невротизацией давало более сложный эффект. На первом этапе опыта уровень ДК и МДА наиболее существенно возрастал в тканях мозга (на 53 и 72 % соответственно) с последующим падением ниже контрольных величин. В почках их содержание прогрессивно снижалось (до 42 и 56 % по отношению к исходному уровню соответственно), а в печени изменения были несущественны. В дальнейшем картина значительно изменялась: отмечался достоверный рост ДК, особенно МДА, уровень которого в мозговой ткани составлял 211 % по отношению к исходному уровню, тогда как в печени и почках его уровень повышался не более чем на 25—30 %.
Подобные же результаты были получены в опытах на крысах-самцах Лонг-Эванс, которым вводили раствор CdCl2 в дозе 25 мкг Cd на 1 кг массы тела внутрибрюшинно. Через 24 ч содержание веществ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (МДА) в легких и мозге, возрастало до 140 и 170 % по сравнению с контролем. В семенниках и сердце содержание МДА снижалось до 50 и 75 % соответственно, а в печени и почках не изменялось. При повышении дозы Cd2+ до 500 мг/кг содержание МДА в легких, семенниках, печени и почках возрастало до 200, 140, 130 и 120 % соответственно, а в сердце оставалось неизменным. Введение Cd2+ (в дозе 1250 мг/кг) приводило к снижению содержания МДА в печени на 50 % и к его увеличению в легких до 200 % при отсутствии изменений в остальных исследованных тканях.
Нами сделан вывод о различиях в чувствительности тканей крысы к стимулирующему ПОЛ действию Cd2+. Однако описанный эксперимент свидетельствует также о дозозависимых различиях в динамике исследуемых показателей.
Нарушение магистральных направлений обеспечения энергией клеточных систем малыми дозами тяжелых металлов практически не приводит в действие свободнорадикальные процессы, а в связи с угнетением микросомальных онооксигеназ имеет место даже существенное снижение уровней ДК и МДА тканях, в первую очередь головного мозга и почек, где, вероятно, мощность этих систем ниже, чем в тканях печени.
Кроме того, определенную роль играет и нарушение нейрорегуляторных механизмов. Эти данные хорошо согласуются с материалами А.Д. Фроловой, которая показала, что при действии солей Со, Cd, Pb, Mn даже на уровне 1/5 LD5q после однократного внутрибрюшинного введения не отмечено достоверного увеличения уровня промежуточных продуктов превращения ненасыщенных жирных кислот (ДК) и конечного метаболита (МДА), что послужило основанием для отказа от дальнейших исследований в этом направлении. Однако если речь идет, например, о трансформации металл-органических соединений в организме, столь категоричные суждения представляются неправомерными.
При ингаляции 10-хлорфеноксарсина (1,6 мг/м3) в хроническом эксперименте у крыс отмечен рост уровня МДА в тканях печени на 47 %, мозга-на 62 %, почек — на 78 % при угнетении ферментов ГАОС (ГП — в 1,3 ГР — в 2,2, Г-6-ФДГ — в 2,6 раза по отношению к контролю). при исследовании токсичности бис(три-п-бутилолово)оксида (ТБТО) в дозах 0,3; 3,0 и 30 мг/кг в тканях мозга крыс отмечены резкое усиление процессов ПОЛ при максимальной нагрузке (рост ДК в 1,8 и МДА—в 2,3 раза) и фазовые изменения (краткосрочное повышение с последующим снижением ниже контрольных значений) при низких дозах. Для других металлов эти соотношения могут также существенно изменяться. Например, Ю.С.Каган и соавт. при изучении токсического действия хлорокиси меди обнаружили существенный рост хемолюминесценции в крови крыс через 24 ч после перорального введения животным препарата на уровне 0,5 LD50 (65 импульсов за 6 мин х 103 при 40 в контроле). Вероятно, эти механизмы нуждаются в дальнейшем детальном изучении.
