Система гемостаза играет важную роль в создании и поддержании беременности. Тромбофилию определяют как тенденцию к тромбообразованию. Ряд авторов обнаружили связь между предрасположенностью к тромбозу и привычным выкидышем. Предлагаемые механизмы гибели плода включают угнетение тромбо-литической системы, плацентарные тромбозы, инфаркты плаценты, нарушение метаболизма простациклина и прямой цитотоксический эффект. Поскольку материнский кровоток до 8 нед беременности еще не достигает высокой степени развития, теоретическая роль тромбофилических пороков при выкидыше в I триместре беременности находится под вопросом.
Однако два недавних метаанализа тромбофилии и ранних выкидышей установили существенную связь между ними. Другими акушерскими осложнениями, связанными с тромбофилией, бывают самопроизвольные аборты во II триместре беременности, мертворождаемость, тяжелая преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода и отслойка плаценты.
Наиболее распространенные наследственные формы тромбофилии — гетерозиготность по фактору Vлейден (G1691A), мутация фактора II протромбина (G20210A) и гипергомоцистинемия (термолабильные MTHFR С677Т и А1298С). К другим возможным аномалиям, приводящим к гиперкоагуляции, связанной с привычным выкидышем, относятся дефицит антитромбина, протеинов С и S, а также повышенное содержание фактора VIII.
Мутация фактора Vлейден как причина выкидыша. В 1994 г. было обнаружено, что мутация фактора Vлейден — распространенная моногенная предрасположенность к тромбозу. Приблизительно 3-6% людей европейского происхождения являются носителями этой генетически наследуемой мутации. Лейденская мутация представляет собой единственную замену нуклеотида в гене фактора V на нуклеотиде 1691 (G на А), что вызывает замену аминокислоты (глутамина на аргинин) в позиции 506 в молекуле фактора V.
При нормальном свертывании крови активированный протеин С инактивирует факторы Va и VIIIa распадом на конкретных участках. При мутации фактора V распад этого фактора ингибируется, что приводит к повышению образования тромбина и ускорению формирования сгустка. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Носители мутации фактора VЛейден имеют большой риск гибели плода. Даже гетерозиготные носители этой мутации имеют в 2 раза выше риск гибели плода или самопроизвольного аборта.
Протромбин G20210A как причина выкидаша. В 1996 г. был обнаружен дополнительный фактор, участвующий в этиологии тромбофилии: точечная мутация, при которой происходит замена G на А в нуклеотидной позиции 20210 на 3'-нетранслируемой области гена протромбина. Эта мутация связана с повышением концентрации протромбина плазмы, нарастанием образования тромбина, а также с повышением риска венозной и артериальной тромботической болезни. Гетерозиготными носителями этой мутации являются 2-3% населения белой расы.
Гипергомоцистинемия как причина выкидышей. Гомоцистин — сульфгидрильная заменимая аминокислота, образующаяся при метаболизме метионина. Содержание гомоцистина увеличивается при ряде наследственных и приобретенных состояний. Гипергомоцистинемия связана с развитием венозного и артериального тромбоза. Количество гомоцистина снижается при нормальной беременности, и это не зависит от приема фолиевой кислоты. Высокое содержание гомоцистина имеет отношение к ряду связанных с беременностью осложнений, в том числе к дефектам нервной трубки, инфарктам плаценты, задержке внутриутробного развития плода и отслойке плаценты.
Дефицит фолиевой кислоты — наиболее распространенная причина приобретенной гипергомоцистинемии. Среди генетических причин часто встречается полиморфизм, который появляется после замещения С на Т в нуклеотидной позиции 677 в гене MTHFR, который преобразует аланин в радикал валин. Гомозиготы по этой мутации (6-12% европеоидов) имеют значительно повышенное содержание гомоцистина в плазме крови, что способствует быстрому развитию атеросклероза. Снижение активности MTHFR и последующая гипергомоцистинемия могут происходить при дефиците фолиевой кислоты, что может также вызвать дефицит витаминов В6 и B12. Заместительная терапия фолиевой кислотой помогает предотвратить фенотипическое выражение мутации.
Высказано предположение о том, что гипергомоцистинемия у беременной может приводить к нарушению развития плода ввиду недостаточной васкуляризации ворсин хориона. Метаанализ взаимосвязи MTHFR и потерей беременности сроком до 16 нед гестации свидетельствует о слабой связи при ОР, равном 1,4 (95% постоянная интерполяция, 1,0-2,0); однако связь между повышением содержания гомоцистина плазмы крови и ранней потерей беременности была значительной при ОР=2,7 (95% постоянная интерполяция, 1,4-5,2).
Дефицит антитромбина как причина выкидышей. Антитромбин (прежнее название антитромбин III) -ингибитор протеазы серина, синтезируемый в печени при участии антикоагулянтов естественного происхождения. Он ингибирует тромбин, факторы Ха, IХа, ХIа и XII, а также ускоряет распад связанного с мембраной тканевого фактора VIIa. Наследование дефицита антитромбина происходит аутосомно-доминантным путем. Частота гетерозиготного носительства составляет от 1/2000 до 1/5000. Дефицит антитромбина обнаруживают у 1% больных с венозной тромбоэмболией.
Это наиболее тромбогенная из наследственных тромбофилий с 50% риском тромбоза. Он связан с повышенным риском мертворождаемости (ОР 5,25; 95% постоянная интерполяция, 1,5-18,1) и потерей беременности (ОР 1,7; 95% постоянная интерполяция, 1,0-2,8).
Дефицит протеинов С и S как причина выкидышей. Протеины С и S — витамин К-зависимые ингибиторы протеазы серина, синтезируемые в печени. Протеин S образуется также в клетках эндотелия и мегакариоцитах.
Эти протеины проявляют свое антитромботическое действие на этапах коагуляции, связанных с преобразованием фактора X в Ха и конверсией протромбина в тромбин. Дефицит протеина С среди всего населения встречается с частотой 0,15-0,8%, однако эти показатели повышаются до 2,7-4,6% у пациентов, перенесших венозную тромбоэмболию.
Распространенность дефицита протеина S в целом среди населения составляет менее 0,1%, однако у пациентов, перенесших венозную тромбоэмболию, этот показатель составляет 2,2%. Дефицит протеинов S и С не повышает риск выкидыша в I триместре беременности, однако он связан с повышенным риском выкидыша во II триместре или мертворождаемости.
Комбинированная тромбофилия как причина выкидышей. Вероятно, сочетание тромбофилических состояний повышает риск привычного выкидыша. Согласно данным одного исследования, несмотря на то, что фактор VЛейден чаще встречался у женщин с потерей беременности, фактор II G20210A и гомозиготность по MTHFR С677Т провоцировали выкидыш только при наличии других тромбофилических дефектов.
