В США рак яичников занимает 1-е место в структуре смертности от онкогинекологических заболеваний. Во всем мире рак яичников ежегодно выявляется у >295 000 женщин, из которых 185 000 погибают (Bray, 2018).
Статистика такова, что у 90% пациенток с ЗНО яичников диагностируют рак яичников, гораздо реже — опухоли с низким потенциалом злокачественности (пограничные) (Torre, 2018), а оставшаяся часть приходится на злокачественные неэпителиальные опухоли яичников — герминогенные и опухоли стромы полового тяжа, которые описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Клиническое течение и методы лечения первичного рака брюшины и маточных труб аналогичны раку яичников, поэтому для простоты восприятия читателя эти нозологии рассматриваются также в данной статье на сайте.
Приблизительно у 1/4 всех больных рак яичников диагностируют I стадию злокачественного процесса, что обусловливает высокую эффективность проводимой терапии и, как следствие, длительный период последующей жизни. К сожалению, на данный момент ввиду отсутствия информативного скрининга рака яичников, позволяющего выявить заболевание на ранней стадии, и неспецифических клинических симптомов 2/3 пациенток впервые обращаются к врачам уже с распространенными стадиями.
В таких ситуациях обычно проводится циторедуктивная операция с последующей платиносодержащей XT. Тем не менее у 90% пациенток после завершения первичной комбинированной терапии развивается рецидив рака яичников, что в конечном итоге приводит к системному прогрессированию заболевания и летальному исходу.
а) Эпидемиология и факторы риска развития рака яичников. В США у 1 из 78 женщин 1,3% в течение жизни будет диагностирован рак яичников (Torre, 2018). В связи с тем что за последние 30 лет заболеваемость раком яичников снизилась на 30%, рак яичников покинул первую десятку нозологий в структуре онкологической заболеваемости среди женского населения.
В 2019 г. ожидалось 22 530 новых случаев заболевания и 13 980 летальных исходов. Тем не менее из-за высокого уровня летальности рак яичников остается 5-й причиной смерти среди онкологических заболеваний (Siegel, 2019). Средний возраст больных на момент установления диагноза составляет ок. 60 лет.
Развитие рака яичников связано с большим числом репродуктивных, экологических и генетических факторов риска (табл. 1) (Armstrong, 2019). Наиболее значимым остается наличие в семейном анамнезе рака МЖ или рака яичников, до 25% пациенток имеют наследственную генетическую предрасположенность American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017.
Для остальных 75% пациенток, у которых не удалось выявить наследственные генетические факторы, высокий риск развития заболевания объясняется непрерывными овуляторными циклами в течение репродуктивного периода (Pelucchi, 2007). Предполагается, что регулярная многократная стимуляция поверхностного эпителия яичников приводит к его злокачественной трансформации (Schildkraut, 1997).
С такими длительными овуляторными периодами сталкиваются нерожавшие пациентки, что повышает риск развития рака яичников двукратно (Purdie, 2003). Диагноз «бесплодие» еще в большей степени повышает риск развития рака яичников, т.к. считается, что эта ситуация отражает врожденную предрасположенность, а не ятрогенный эффект ЛП, индуцирующих овуляцию.
Напр., у женщин, родивших после успешного лечения бесплодия, риск развития рака яичников не превышает таковой в популяции (Rossing, 2004). Для женщин общей популяции риск развития рака яичников уменьшается с каждым живорождением и в конечном итоге сводится к нулю у женщин, рожающих в 5-й раз (Hinkula, 2006).
Также к рискам, повышающим развитие рака яичников, относят раннее менархе и позднюю менопаузу. Напротив, грудное вскармливание оказывает защитное действие, пролонгируя ановуляцию (Yen, 2003). Предполагается, что длительное применение КОК снижает риск развития рака яичников до 50% вследствие пролонгированного подавления овуляции, а их защитное воздействие сохраняется >30 лет после завершения приема КОК (Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, 2008).
Напротив, заместительная гормональная терапия после менопаузы повышает риск развития рака яичников (Lee, 2016).
Женщины белой расы имеют самую высокую заболеваемость рака яичников среди всех расовых и этнических групп. По сравнению с чернокожими и латиноамериканскими женщинами у женщин белой расы этот риск выше на 30-40% (Torre, 2018). Считается, что эти расхождения можно объяснить расовыми различиями в паритете и частоте гинекологических операций.
Перевязка маточных труб и гистерэктомия связаны со значительным снижением риска развития рака яичников (Rice, 2014). Теоретически любая гинекологическая процедура, способствующая исключению попадания раздражителей в яичники из нижних отделов половых путей через маточные трубы, вполне может оказывать подобное защитное действие. В свою очередь, женщины, которые регулярно используют тальк в области промежности, могут иметь повышенный риск развития рака яичников (Cramer, 2016; Penninkilampi, 2018).
Женщины, проживающие в Северной Америке, Северной или Восточной Европе или любой промышленно развитой западной стране, имеют более высокий риск развития рака яичников. Во всем мире заболеваемость сильно варьируется, но в развивающихся странах этот показатель в ~2 раза ниже (Torre, 2015, 2017). Отчасти это м.б. связано с особенностями пищевого поведения каждой нации (Kiani, 2006).
Напр., потребление продуктов с низким содержанием жиров, но с высоким содержанием клетчатки, каротина и витаминов считается полезным (Zhang, 2004).
В настоящее время полагают, что рак яичников развивается из ампулы маточных труб, что затрудняет согласование перечисленных факторов риска с современными теориями канцерогенеза (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019). В связи с вышеперечисленным требуются новые патогенетически обоснованные теории развития рака яичников.
б) Наследственный рак молочной железы и рак яичников:
1. Генетический скрининг. Риск развития рака яичников увеличивается в 3 раза при наличии у женщины в семейном анамнезе родственника первой степени родства (матери, дочери или сестры), больного раком яичников. Два или более родственников первой степени родства, заболевших раком яичников, или др. родственники с пременопаузальным раком МЖ еще больше увеличивают риск развития рака яичников.
Примерно 75% наследственных форм рака яичников являются результатом мутаций зародышевой линии в генах BRCA1*, BRCA2** или др. нарушений гомологичной рекомбинации. Т.о., любой пациент с раком яичников или раком МЖ в анамнезе при определенных обстоятельствах или имеющий отягощенный семейный анамнез по этим заболеваниям должен пройти генетическое тестирование на носительство данных мутаций (табл. 2) (Lancaster, 2015).
P.S. * Ген BRCA1 локализуется на хромосоме 17q21.31. Маркер связан с особенностями восстановления ДНК при повреждениях, участвует в поддержании стабильности генома. Исследуется для выявления наследственной предрасположенности к раку МЖ и яичников, раку ПЖЖ, раку простаты.
P.S. ** Ген BRCA2 локализуется ген на хромосоме 13q13.1. BRCA2 играет важную роль в репарации (восстановлении) ДНК, регуляции клеточного цикла и поддержании стабильности генома. Ген BRCA2 локализован в хромосоме 13 и является геном-супрессором опухоли, в норме защищающим клетку от злокачественного перерождения. При возникновении в нем мутации значительно повышается вероятность развития рака МЖ и яичников.
Если семейный анамнез в основном состоит из рака толстой кишки, клиницисты могут рассмотреть синдром Линча (Lynch), также известный как наследственный неполипозный колоректальный рак. Пациенты с этим синдромом имеют высокий пожизненный риск развития рака толстой кишки 85% и рака яичников 10-12%. Рак эндометрия является преобладающей гинекологической злокачественной опухолью, и женщины с этим синдромом имеют 40-60% пожизненного риска развития этого рака. Наследственный неполипозный колоректальный рак более подробно описан в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
В США и в некоторых странах Западной Европы пациентку с раком яичников направляют на консультацию к специалисту по мед. генетике, который тщательно собирает наследственный семейный анамнез, а затем проводит оценку риска развития рака яичников с использованием одной из нескольких валидированных моделей с помощью компьютерных программ BRCAPRO*** и Тугег-Cuzick, доступных соответственно по электронному адресу https://www.acquia.com/ и при обращении в Центр Международного исследования рака МЖ (International Breast Cancer Intervention Study).
Эти модели и связанное с ними программное обеспечение количественно оценивают риск индивидуума наследования мутации.
P.S. *** BRCAPRO (англ. BRCA mutation carrier prediction model) — модель, которая использует прогностические факторы: данные о мутации генов BRCA1 и BRCA2, распространенность рака МЖ среди носителей мутации, наличие заболевания в семье, возраст заболевших родственников первой и второй степени родства с обеих сторон. Модель BRCAPRO построена исключительно на прогностической силе факторов наследственности и дает возможность оценки статуса мутации генов BRCA1 и BRCA2 в семье, т.е. вычисления риска рака МЖ с использованием вероятности мутации указанных генов.
2. Гены BRCA1 и BRCA2. Это гены-супрессоры опухолей, белковыми продуктами которых являются BRCA1 и BRCA2. Эти 2 белка обеспечивают двухцепочечную репарацию ДНК в процессе гомологичной рекомбинации для сохранения неповрежденной хромосомной структуры. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к дисфункции белков BRCA1 и BRCA2, что обусловливает генетическую нестабильность клетки и подвергает их более высокому риску злокачественной трансформации.
Ген BRCA1 расположен на хромосоме 17q21. Пациенты с доказанной мутацией имеют резко повышенный риск развития рака яичников 39-46%. Ген BRCA2 находится на хромосоме 13q12 и в целом с меньшей вероятностью приводит к раку яичников 10-27%. Предполагаемый риск развития рака МЖ с мутацией BRCA1 или BRCA2 составляет 45-85% (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017).
До недавнего времени считалось, что гомологичная рекомбинация осуществляется почти исключительно генами BRCA1 и BRCA2. Вместо этого до 1/4 предрасполагающих мутаций зародышевой линии происходит из-за гомологичной рекомбинации др. дефицита гена (табл. 3) (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017, Ring, 2017). Все эти гены наследуются АуД-способом, но проявляют переменную пенетрантность. Т.о., хотя носитель передаст ген сыну или дочери в 50% случаев, у потомства с мутацией гена может развиться или не развиться рак МЖ или рак яичников.
В результате мутации генов BRCA1 или BRCA2 или дефицита гомологичной рекомбинации др. генов могут, по-видимому, пропускать поколения.
3. Генетическое тестирование. Двумя основными вариантами генетического тестирования на наследственный рак МЖ и рак яичников являются тестирование на наличие мутаций BRCA и мультигенное панельное тестирование, включающее BRCA и др. генетические мутации. Выбор стратегии тестирования будет зависеть от того, известна ли конкретная мутация в семье (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017). В идеале генетическое тестирование выявляет женщин с мутациями, далее проводится профилактическая операция, что предотвращает рак яичников.
При таком тестировании возможны 4 разл. результата:
1) «Истинно положительный» тест предполагает наличие выявляемой мутации. Наиболее распространенными являются 185delAG или 5382insC в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA2. Каждая из этих мутаций «сдвига рамки считываний» значительно изменяет нисходящую аминокислотную последовательность, приводя к альтерации в генах BRCA1 или BRCA2 и супрессии опухолевого белка.
2) «Варианты неопределенной клинической значимости» м.б. как с наличием искомых мутаций, так и с полиморфизмами (нормальные варианты встречаются в 1% аллелей общей популяции). Эти варианты заключения составляют до ~1/3 всех результатов на мутацию гена BRCA1 и около половины результатов тестов на мутацию гена BRCA2. Большинство из них являются миссенс-мутациями, которые приводят к изменению одной аминокислоты в белке, но без сдвига рамки считывания.
Учитывая прогностическую неопределенность и высокую частоту переклассификации результатов, рекомендуется индивидуальное консультирование пациентов с таким заключением и концентрацию усилий на наблюдение, профилактику ЛП или сальпингэктомию (Garcia, 2014).
3) «Истинно отрицательный» результат — самый обнадеживающий результат генетического теста, указывает на отсутствие искомой мутации у человека, у которого есть родственники, больные раком, и известно о патогенном варианте семейного рака.
4) «Неинформативный отрицательный» результат — указывает на отсутствие у индивидуума искомой мутации. Однако этот результат неубедителен, потому что у др. членов семьи, болеющих раком, не выявлен положительный результат на данную мутацию. В этом случае у болеющих членов семьи может как не быть мутации высокого риска, так и она м.б. необнаруживаемой (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017). Напр., из-за большого размера генов BRCA1 и BRCA2 частота л/о-результата 5-10%.
Чтобы зафиксировать дополнительные, необнаруженные крупные геномные перестройки в гене BRCA и расширить спектр тестирования на др. гены с дефицитом гомологичной рекомбинации, пациентам с «-» результатом теста рекомендовано его повторить через 5-10 лет.
в) Патогенез. Существуют по крайней мере 2 разных широко обсуждаемых в научных кругах пути канцерогенеза рака яичников, учитывая его морфологическую неоднородность (табл. 4). Первый тип карцином яичника развивается поэтапно: или из доброкачественных экстраовариальных новообразований с последующими имплантационными метастазами в яичник и их дальнейшей злокачественной трансформацией; или из участка покровного эпителия яичников, которые как бы оказываются в ловушке коркового в-ва яичника.
Эта захваченная кортикальная эпидермальная киста подвергается мюллеровской метаплазии и воздействию гормональных и воспалительных стимулов, которые вызывают повреждение ДНК и мутации. Мутации способны трансформировать метапластическую кисту в муцинозную, эндометриоидную или серозную карциному низкой степени злокачественности (Levanon, 2008). Такие опухоли обычно представляют собой крупные односторонние кистозные новообразования без асцита. Они клинически медленно развиваются, диагностируются на ранней стадии и составляют лишь 10% летальных исходов при раке яичников.
В табл. 4 указано, что эта первая группа делится на опухоли, ассоциированные с эндометриозом, серозные карциномы низкой степени злокачественности и муцинозные карциномы плюс злокачественные опухоли Бреннера (Вгеппе) (Kurman, 2016).
Второй тип рака яичников — это более распространенная группа, которая включает серозные карциномы низкой степени злокачественности, возникающие из фимбрий маточной трубы. Раньше считалось, что эта группа карцином развивается спонтанно на поверхности яичников или брюшины. Хотя патогенез неопластического трансформационного процесса эпителия маточных труб неясен, серозная трубная интраэпителиальная карцинома является предшественником рака яичников (рис. ниже).
А — нормальный эпителий маточных труб состоит из 3 типов клеток — реснитчатых, секреторных и вставочных; В — серозная трубная интраэпителиальная карцинома. Клетки серозной карциномы, выстилающие данную маточную трубу, заметно атипичны, с ядерным плеоморфизмом, огрублением хроматина, потерей ядерной полярности, повышенным ядерным/цитоплазматическим соотношением и митотической активностью (стрелка). Пролиферация эпителия и потеря клеточной когезии приводят к выпадению клеток в просвет маточных труб
Серозная трубная интраэпителиальная карцинома развивается за несколько лет до манифестации рака яичников, но в результате особенностей метастазирования происходит быстрая обширная диссеминация опухоли (Labidi-Galy, 2017).
Примерно половина этих опухолей характеризуется мутациями в генах, участвующих в процессе гомологичной рекомбинации — пути репарации ДНК, особенно в генах BRCA1 и BRCA2 (Kroeger, 2017). Большинство этих мутаций являются результатом наследственной предрасположенности. Напр., женщинам, родившимся с мутацией BRCA, требуется только одно «попадание» в др. нормальную аллель, чтобы «получить» продукт супрессии гена BRCA. В результате BRCA-ассоциированный рак яичников, развивается примерно на 15 лет раньше, чем спорадический.
Кроме того, опухоль тоже может развить соматическую мутацию, которая деактивирует супрессию опухолью BRCA. В результате современная практика заключается в том, чтобы рекомендовать пациентке выполнить как исследование на герминогенные мутации, так и исследование самой опухоли на BRCA, а также исследование носительства генов на мутации гомологичной рекомбинации.
Серозная карцинома высокой степени злокачественности агрессивна, ее диагностируют на поздних стадиях в >3/4 случаев, а их опухолевая экспансия распространяется широко за пределы яичников, сопровождаясь асцитом, что объясняет высокий уровень летальности больных — 90% смертельных исходов при раке яичников приходится на данный морфотип (Kurman, 2016).
