а) Хирургическое лечение рака яичников на ранних стадиях:
1. Хирургическое лечение. Если злокачественная опухоль ограничена яичником, то на первом этапе операции проводится ее удаление (и направление на срочное интраоперационное гист. исследование) с тщательным хирургическим стадированием и ревизией БП.
Разрез БП должен быть адекватным для выявления и резекции любого неопролиферативного заболевания и его очагов, которое м.б. пропущено во время предоперационного обследования с использованием лучевых методов диагностики. После вхождения в БП проводится аспирация свободной жидкости в БП (асцита) или эвакуации плеврита. Затем проводятся тщательная ревизия ОБП, осмотр поверхности брюшины. Далее выполняется экстрафасциальная гистерэктомия и билатеральная аднексэктомия. Даже при отсутствии явного распространения опухоли за пределы яичника большой сальник следует удалить или по крайней мере сделать биопсию.
При хирургическом стадировании необходимо также провести биопсии брюшины и соскобы в поддиафрагмальной области (Lee, 2014; Timmers, 2010). Также показано проведение тазовой и парааортальной лимфаденэктомии (Chan, 2007; Cress, 2011).
В качестве основного метода лечения у больных раком яичников I стадии важно выполнить хирургическое стадирование с использованием лапароскопического доступа. В целом стадирование с помощью малоинвазивной хирургии позволяет безопасно выполнять все необходимые процедуры (Chi, 2005). Основными преимуществами метода являются более короткий послеоперационный период, способствующий уменьшению сроков пребывания в стационаре (Tozzi, 2004). Тем не менее количество выявленных опухолевых очагов м.б. меньше, чем при лапаротомии, а исследование ОБП ограничено малоинвазивным доступом.
{2A} При I—II стадиях заболевания при ревизии ОБП настоятельно рекомендуется выполнить все процедуры хирургического стадирования.
Односторонняя аднексэктомия с резекцией второго яичника, оментэктомия, тазовая и поясничная лимфаденэктомия и выполнение процедур стадирования в виде исключения возможна у молодых больных, желающих сохранить фертильность, при серозной карциноме низкой степени злокачественности, эндометриоидной или муцинозной карциноме LA и IC1 стадий при наличии возможности тщательного диспансерного наблюдения и доказанном отсутствии наследственного характера заболевания. При эндометриоидном гист. варианте опухоли следует выполнить биопсию эндометрия для исключения синхронного рака эндометрия.
Малоинвазивные хирургические вмешательства, в частности лапароскопические, м.б. использованы только для морфологической верификации диагноза, определения стадии или для прогнозирования объема циторедуктивной операции*.
P.S. * КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины 2020 г.
2. Лечение, сохраняющее фертильность. У женщин <40 лет рак яичников наблюдается в 10% случаев. Некоторым пациенткам возможно провести операцию по сохранению фертильности, если опухоль ограничена одним яичником. Хотя стадия заболевания у многих пациенток будет «повышена» по результатам интраоперационных находок, те, кто имеет I хирургическую стадию заболевания, имеют отличную долгосрочную выживаемость после односторонней аднексэктомии (Armstrong, 2019).
В некоторых случаях может потребоваться послеоперационная XT, но пациентки обычно сохраняют способность к зачатию и в конечном итоге вынашивают беременность до срока (Schilder, 2002).
3. Послеоперационное наблюдение. Для больных эпителиальной карциномой яичников IA или IB стадиями и 1-й или 2-й степенью дифференцировки опухоли целесообразным является продолжение наблюдения без последующего специального противоопухолевого лечения (Armstrong, 2019). Тем не менее у 1/3 больных раком яичников с опухолью визуально, ограниченной яичником, хирургическое стадирование увеличит стадию заболевания, и такие пациентки будут нуждаться в послеоперационной XT.
Больным раком яичников с IA или IB стадией и 3-й степенью дифференцировки опухоли, а также больным раком яичников с IC и II стадиями независимо от степени дифференцировки опухоли показано проведение адъювантной платиносодержащей XT (Armstrong, 2019).
В исследовании III фазы группы онкологической гинекологии (GOG; англ. Gynecologic Oncology Group) (протокол № 157) больные раком яичников на ранней стадии были рандомизированы на группы с 3 и 6 курсами XT по схеме [карбоплатин + паклитаксел]. В целом 3 курса XT привели к частоте рецидивирования опухоли, сравнимой с таковой при 6 курсах, но вызвали меньшую токсичность (Bell, 2006).
Тем не менее при подробном субанализе результатов этого исследования у пациенток с серозным морфотипом опухоли АХТ с 6 курсами снижало риск рецидива (Chan, 2010а). Несмотря на проводимую XT, более чем у 20% женщин с ранней стадией заболевания в течение 5 лет развиваются рецидивы рака яичников.
4. Наблюдение. После завершения лечения пациентки с ранними стадиями рака яичников должны наблюдаться каждые 2-4 мес в течение первых 2 лет и далее 2 p/год в течение последующих 3 лет, а затем ежегодно. При каждом посещении врача проводится комплексное обследование, включающее общий физикальный осмотр, оценку данных, полученных лучевыми методами диагностики, и оценку уровня лабораторных показателей, напр. СА-125, в сыворотке крови, если он изначально был повышен (Armstrong, 2019).
В одном многоцентровом исследовании оценивалась целесообразность исследования уровня онкомаркера СА-125 в сыворотке крови с целью мониторинга за больными раком яичников, завершившими первичную комбинированную терапию. По результатам исследования было установлено, что пациентки с рецидивами рака яичников, начавшими XT только на основании стойкого повышения уровня онкомаркера СА-125, не имели преимуществ по продолжительности жизни перед пациентками, начавшими лечение позже, после появления клинического проявления рецидива рака яичников.
Наоборот, группа женщин с рецидивами рака яичников, установленными на основании повышения уровня онкомаркера СА-125, получала XT в среднем на 5 мес дольше, в то время как женщины с клиническими проявлениями рецидивов рака яичников имели более высокие показатели качества жизни (Rustin, 2010). Т.о., «маркерный рецидив» не является основанием для начала терапии больных раком яичников, необходимо иметь клиническое подтверждение рецидива рака яичников, установленное с помощью лучевых методов диагностики, среди прочих для верификации интраперитонеальных рецидивов рака яичников, предпочтительнее КТ.
б) Лечение прогрессирующего рака яичников. Примерно 2/3 больных раком яичников впервые обращаются к врачу-гинекологу, онкологу с III—IV стадией заболевания, таким больным проводится комбинированная терапия с достаточно хорошим результатом (Earle, 2006). В идеале сначала проводится первичная циторедуктивная операция, чтобы удалить все видимые опухолевые очаги, а затем 6 курсов платиносодержащей XT, но для некоторых пациенток приходится отступать от этой тактики в связи с наличием у них нерезектабельной опухоли или общего тяжелого состояния.
В двух РКИ был сделан вывод о том, что проведение неоадъювантной XT на первом этапе комбинированного лечения с последующей интервальной циторедуктивной операцией достигает эквивалентных результатов (Kehoe, 2015; Vergote, 2010). Чтобы выбрать наиболее оптимальную тактику лечения с учетом всех клинических факторов, к каждому пациенту требуется индивидуальный подход.
1. Первичная циторедуктивная операция:
- Остаточная опухоль. Поскольку в докладе Griffiths (1975) указывались преимущества циторедукции и ее огромное значение в целом для эффективности лечения больных раком яичников, многочисленные ретроспективные исследования впоследствии подтвердили очевидное преимущество хирургического этапа лечения в общей продолжительности жизни больных с распространенным раком яичников.
В течение многих лет циторедуктивные операции расценивались как «оптимальные», если можно было достичь размеров остаточной опухоли <1 см, т.е. понятие, размер остаточной опухоли 1 см подразумевает, что ни один оставшийся очаг опухоли, измеренный индивидуально, не превышает >1 см. Однако оценка размеров остаточной опухоли полностью субъективна и часто неточна из-за уплотнения, изменения тканей или др. факторов (Chi, 2007).
Предположительно, из-за отсутствия возможности достоверно количественно оценить размеры остаточной опухоли был досрочно завершен анализ накопленных данных нескольких проспективных исследований GOG. Было установлено, что для больных раком яичников III стадии размеры остаточной опухоли 0,1-1,0 см давали лишь незначительное улучшение общей выживаемости по сравнению с остаточной опухолью > 1 см.
На самом деле существенное преимущество в выживании среди больных раком яичников было достигнуто только при полной резекции опухоли (Winter, 2007). Основываясь на этих выводах и результатах др. подобных исследований, все большее число исследователей придерживается стандарта, согласно которому оптимальная циторедукция должна определяться как отсутствие видимой остаточной опухоли (Chang, 2012; Schorge, 2014).
Из-за предполагаемых преимуществ первичная циторедуктивная операция должна выполняться всегда в том случае, когда клинически возможно достичь оптимального результата с позиции размеров остаточной опухоли. Тем не менее результаты физикального обследования и лучевых методов исследования на дооперационном этапе не способны с высокой точностью предсказать успешность хирургического этапа лечения. В результате предоперационная диагностическая лапароскопия становится более точным и малорисковым методом для определения тактики лечения (Fagotti, 2005, 2013; Fleming, 2018).
Согласно этой стратегии, первичную циторедуктивную операцию выполняют больным раком яичников, которым рекомендовано ее выполнять по результатам диагностической лапароскопии. Во время диагностической лапароскопии гинеколог-онколог проводит ревизию и рассчитывает путем суммирования баллы, зависящие от количества и размеров опухолевых очагов в отделах БП: при низких баллах <8 происходит конверсия в лапаротомию и выполняется циторедукция, а при высоких значения >8-10 баллов операция завершается на этапе диагностической лапароскопии, чтобы начать неоадъювантную XT.
- Тактика хирургического лечения. Для обеспечения хирургического доступа ко всем отделам БП при распространенном раке яичников рекомендуется срединная лапаротомия. Пациенткам с распространенными стадиями рака яичников не требуется проведение цитологических смывов с брюшины, наоборот, для улучшения визуализации требуется эвакуация нескольких литров асцита. После этого проводится тщательная ревизия, чтобы определить, возможно ли выполнение оптимальной циторедукции. Если по результатам ревизии становится очевидно, что опухоль нерезектабельна, предпочтительно ограничиться паллиативной операцией.
Если экстирпацию матки с придатками выполнить невозможно, проводятся биопсия яичника и диагностическое выскабливание полости матки для подтверждения первичного рака яичников и исключения возможности метастазов в яичники папиллярного серозного рака тела матки. Если же рак яичников признается резектабельным, то операция должна начинаться с наименее сложного этапа.
Часто инфраколическая оментэктомия м.б. легко выполнена и расширена (т.е. стать гастроколической) по мере необходимости, чтобы удалить все видимые опухолевые очаги. После этого проводят запрос результатов срочного интраоперационного гист. исследования, чтобы подтвердить предполагаемый диагноз «рак яичников». Следующим этапом оценивается распространение опухоли в малом тазу: обычно бывает достаточно экстрафасциальной абдоминальной гистерэктомии I типа и двусторонней сальпингоовариэктомии.
Когда опухолевая масса распространяется в ректосигмоидный отдел, может потребоваться резекция блока, нижняя передняя резекция или модифицированная задняя тазовая экзентерация. Эти и др. операции, упомянутые в данной статье, описаны и проиллюстрированы в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Для больных раком яичников с IV стадией и у пациенток с опухолями в БП 2 см (ШС стадия рака яичников) в целях стадирования не требуется в обязательном порядке удаление ЛУ Тазовая и парааортальная лимфаденэктомия при распространенном раке яичников не должна выполняться профилактически, т.к. она не увеличивает продолжительность жизни и приводит к более частым послеоперационным осложнениям (Harter, 2019).
Оптимальная циторедуктивная операция также может потребовать выполнения более радикальных объемов, включая спленэктомию, удаление/резекцию диафрагмы, резекцию тонкой или толстой кишки (Aletti, 2006; McCann, 2011). Мед. центры с активной хирургической тактикой сообщают о более высоких показателях оптимальной циторедукции, что улучшает результаты лечения (Aletti, 2009; Chi, 2009, Wimberger, 2007). Если в опухолевый процесс вовлекается аппендикс, в ряде случаев с диагностической целью выполняется аппендэктомия (Timofeev, 2010).
{2А} При невозможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции на первом этапе рекомендуется начинать лечение с XT.
{2А} Выполнение лимфаденэктомии при III—IV стадиях рака яичников рекомендуется при полной циторедукции при увеличенных, подозрительных на метастатическое поражение ЛУ, по данным предоперационного обследования или интраоперационной ревизии*.
P.S. * КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины, 2020 г.
2. Неоадъювантная химиотерапия и интервальная циторедуктивная операция. Многим пациенткам с диссеминированным раком яичников на первом этапе комбинированной терапии не выполняется операция ввиду того, что по результатам лучевых методов исследований на дооперационном этапе были получены данные, свидетельствующие о нерезектабельности опухоли. Др. части пациенток не удалось выполнить циторедуктивную операцию из-за распространенного опухолевого процесса, но это было установлено в результате пробной лапаротомии.
В таких случаях перед интервальной циторедуктивной операцией проводят 3-4 курса ХТ. Неоадъювантная ХТ с последующей интервальной циторедукцией снижает периоперационные риски осложнений, ассоциирована с более высокими показателями оптимальной циторедукции и выживаемостью (Kehoe, 2015; Vergote, 2010). Из-за большого числа осложнений в процессе проводимого лечения повсеместно чаще стали использовать минимально инвазивную хирургию.
По статистике, ~15% интервальных циторедуктивных операций при раке яичников IIIC-IV стадий выполняются либо лапароскопически, либо роботизированно (Melamed, 2017). В этих условиях минимально инвазивная хирургия обеспечивает более короткие сроки госпитализации и результаты, сопоставимые с лапаротомией.
3. Адъювантная химиотерапия:
- Внутривенная химиотерапия. Распространенный рак яичников считается относительно чувствительным к цитотоксическим ЛП. Во многом благодаря достижениям фармации в выявлении новых лекарственных соединений продолжительность жизни пациенток за последние 20 лет увеличилась, но, несмотря на это, <20% пациенток войдут в длительную ремиссию. Это связано преимущественно с наличием оставшихся химиорезистентных опухолевых клеток.
Платиносодержащая ХТ является основой для системного лечения большинства морфотипов рака яичников. Для прогрессирующих муцинозных и светлоклеточных карцином в настоящее время изучаются альтернативные схемы ХТ из-за известной химиорезистентности этих опухолей. По результатам двух крупных исследований (протокол GOG № 158 и Arbeitsgemeinschaft Gynakologische Onkologie протокол OVAR-3) оказалось, что схема [карбоплатин + паклитаксел] была более простой в применении, столь же эффективной и менее токсичной, чем режим [цисплатин + паклитаксел] (du Bois, 2003; Ozols, 2003).
В результате наиболее широко используемый в/в режим ХТ в США — это 6 курсов [карбоплатин + паклитаксел]. Если для достижения клинической ремиссии требуются дополнительные циклы, это свидетельствует об относительной химиорезистентности опухоли и обычно приводит к более раннему рецидиву. В Европе часто используется одноагентный карбоплатин. Это предпочтение основано на двух крупных исследованиях III фазы Международной совместной группы по изучению новообразований яичников, которые не выявили преимуществ по выживаемости больных раком яичников при комбинированной XT (The ICON Collaborators, 1998; The ICON Group, 2002).
Хотя режим [карбоплатин + паклитаксел], несомненно, эффективен, были изучены и др. модификации. Напр., было постулировано добавление третьего цитотоксического агента для повышения эффективности лечения. К сожалению, ни один из экспериментальных режимов не продемонстрировал превосходства по сравнению с контрольной группой (Bookman, 2009). Добавление бевацизумаба во время первичной ХТ с последующим использованием в качестве поддерживающей терапии обеспечивает лишь незначительное улучшение выживаемости без прогрессирования и было наиболее эффективным при заболевании с плохим прогнозом (протокол GOG № 218 и ICON-7) (Burger, 2011; Perren, 2011).
Наконец, введение паклитаксела в еженедельном режиме может иметь некоторые преимущества, правда, наряду с повышенной токсичностью (Katsumata, 2009). GOG завершил исследование III фазы (протокол № 262) среди женщин с плохим прогнозом, с прогрессирующим раком яичников. Пациенты получали еженедельно [паклитаксел + карбоплатин] или [паклитаксел + карбоплатин] каждые 3 нед. В обеих группах прием бевацизумаба был необязательным. Режим еженедельного приема [паклитаксел + карбоплатин] не давал преимущества перед больными, принимавшими дополнительно бевацизумаб (Chan, 2016).
{1А} Пациенткам с IA, IB стадиями с карциномами высокой степени злокачественности или светлоклеточным гист. типом, а также тем, кому не выполнены процедуры хирургического стадирования, рекомендуется провести 4-6 курсов платиносодержащей ХТ*.
P.S. * КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины, 2020 г.
- Внутрибрюшинная химиотерапия. В январе 2006 г. National Cancer Institute опубликовал клиническое сообщение, поощряющее использование в/брюшинной ХТ. Это совпало с публикацией результатов исследования III фазы GOG (протокол № 172) пациенток, которым была выполнена циторедуктивная операция по поводу рака яичников III стадии и которые были рандомизированы на группы для получения либо в/в, либо ХТ [паклитаксел + цисплатин], вводимой в/в и в/брюшинно. Медиана общей выживаемости составила 66 мес в группе больных с ХТ, вводимой в/в и в/брюшинно, по сравнению с 50 мес в группе с ХТ, вводимой только в/в (Armstrong, 2006).
Теоретические преимущества в/брюшинной ХТ довольно весомы, и интерес к ней за последние несколько 10 лет то усиливался, то ослабевал. Как правило, рак яичников распространяется преимущественно по перитонеальной поверхности. У послеоперационных пациенток с минимальной остаточной опухолью в БП более высокая доза ХТ м.б. достигнута путем введения ХТ непосредственно в БП (Alberts, 1996; Markman, 2001).
Однако, как правило, при в/брюшинной ХТ токсичность выше, часто возникают проблемы, связанные с катетером, и реальное преимущество общей отдаленной выживаемости остается спорным (Walker, 2006). Несмотря на вновь возникший интерес к в/брюшинной ХТ после сообщения National Cancer Institute, в последнее время она снова была в значительной степени отброшена после результатов РКИ III фазы GOG (протокол № 252), в котором сравнивались: (1) дозозависимый паклитаксел и введение в/в карбоплатина; (2) дозозависимый паклитаксел и введение в/брюшинно карбоплатина и (3) модифицированный протокол GOG № 172 и введение в/брюшинно цисплатина. Все группы одновременно получали бевацизумаб с последующим поддерживающим лечением бевацизумабом.
Группа пациенток, получавших большую дозу, показала лучшую переносимость, и ни один из режимов в/брюшинного введения не давал клинического преимущества (Walker, 2019).
Хотя в/брюшинная XT в ее традиционном понимании снова преимущественно исчезла из повседневной клинической практики, появилась гипертермическая интраперитонеальная XT, которая усиливает цитотоксичность в отношении опухолевых клеток. Она вошла в основную клиническую практику после многообещающих результатов исследования III фазы. После 3 курсов неоадъювантной в/в XT 245 пациенток были рандомизированы для проведения интервальной циторедуктивной операции или проведения циторедукции с гипертермической интраперитонеальной XT с цисплатином.
Общая продолжительность жизни увеличилась на 1 год при использовании гипертермической интраперитонеальной XT (van Driel, 2018). В настоящее время ведутся дополнительные исследования гипертермической интраперитонеальной XT, и остается неясным, насколько широко этот метод будет принят.
{1А} В/брюшинная XT рекомендована при I—IV стадиях в случае выполнения первичной циторедуктивной операции с максимальным размером остаточных опухолевых узлов не >1 см и требует предварительной имплантации в/брюшинного порта.
{1А} Рекомендовано прекратить лечение после проведения 6 (максимум 8) курсов XT тамоксифеном и перейти к проведению динамического наблюдения до признаков прогрессирования заболевания*.
P.S. * КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины, 2020 г.
4. Тактика ведения больных раком яичников в стадии ремиссии. У большинства женщин с распространенным раком яичников комбинирование циторедуктивной операции и платиносодержащей XT приводит к клинической ремиссии заболевания [по совокупности клинических, лабораторных (уровень онкомаркера СА-125) и лучевых методов обследования (КТ)]. Тем не менее 90% больных раком яичников в конечном итоге погибают от рецидивов заболевания. Более низкие уровни онкомаркера СА-125, т.е. его однозначные значения, как правило, ассоциированы с более длительным временем до рецидива и лучшими показателями выживаемости (Juretzka, 2007).
Поскольку у большинства пациенток, достигших ремиссии заболевания, будут сохраняться циркулирующие и клинически скрытые, устойчивые к химиопрепаратам клетки, врачебная тактика подразумевает динамическое наблюдение или поддерживающую терапию.
Мониторинг за состоянием больных раком яичников после завершения первичного лечения должен включать регулярные обследования у врача, анализ крови на онкомаркер СА-125, в т.ч. и при ранних стадиях заболевания. Особое внимание следует уделять жалобам пациенток на появление каких-либо симптомов, данным физикального обследования, повышению уровня онкомаркера СА-125 и данным лучевой диагностики. Врач, у которого наблюдается пациентка, должен иметь настороженность в отношении высоковероятного рецидива рака яичников.
Второй вариант — поддерживающая XT. Весьма ограниченное число данных свидетельствовали о преимуществах поддерживающей XT у женщин, достигших клинической ремиссии после 6 курсов XT с платиносодержащими ЛП. Однако из-за высокой частоты рецидивирования рака яичников несколько ЛП все же были протестированы в качестве поддерживающей терапии в РКИ: так, ежемесячно вводимый паклитаксел вызывал выраженную токсическую невропатию, не улучшая прогноз заболевания (Markman, 2003, 2009). В более позднем исследовании III фазы, включавшем 1157 больных раком яичников, ни паклитаксел в более низких дозах, ни СТ-2103 (паклитаксел полиглюмекс) не снижали смертность по сравнению с группой больных без поддерживающей терапии.
Бевацизумаб с его антиангиогенным действием также изучался в качестве поддерживающей терапии в нескольких исследованиях III фазы. В протоколе GOG № 218 и работах Gynecological InterGroup Trial (ICON7), отмеченных ранее, бевацизумаб сочетали с паклитакселом и карбоплатином, а затем в течение года продолжали только поддерживающую терапию. Этот режим продемонстрировал увеличение безрецидивной выживаемости лишь на 2-4 мес и отсутствие преимущества общей выживаемости среди больных (Tewari, 2019).
Особый интерес представляет тот факт, что при прекращении поддерживающей терапии бевацизумабом у нескольких пациентов вскоре возник рецидив (Burger, 2011; Perren, 2011). Т.о., данные имеющихся исследований позволяют рекомендовать поддерживающую терапию бевацизумабом на неопределенный срок или до тех пор, пока не будет выявлено прогрессирование заболевания.
Пазопаниб — пероральный мультикиназный ингибитор рецептора фактора роста сосудистого эндотелия, также демонстрирует перспективность в качестве поддерживающей терапии. В исследовании III фазы у пациенток, получавших пазопаниб, имелось 5-6-месячное улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с плацебо. Тем не менее его прием был связан с выраженной токсичностью и отсутствием увеличения общей продолжительности жизни (du Bois, 2014).
Прорыв в поддерживающей терапии был достигнут с использованием ингибитора поли- (АДФ-рибоза)-полимеразы при раке яичников с BRCA мутациями. В исследовании III фазы 391 больная раком яичников III или IV стадии, у которой были обнаружены мутации BRCA1/2, была рандомизирована на группы с приемом олапариб или с приемом плацебо. Риск прогрессирования раком яичников или смерти от него был на 70% ниже при применении олапариба (Moore, 2018). Это существенное преимущество привело к увеличению срочности тестирования опухолей пациенток на наличие герминальных мутаций у всех пациенток с раком яичников, чтобы обеспечить поддерживающую терапию олапарибом для 25% пациентов с мутацией гена BRCA или недостаточностью гомологичной рекомбинации.
в) Прогностические факторы. Общая средняя 5-летняя выживаемость при всех стадиях рака яичников приближается к 45%, что намного ниже, чем при раке тела матки 84% или раке шейки матки 73%. Показатель выживаемости зависит от первоначально установленной стадии рака яичников по FIGO и от распространения вторичных опухолевых очагов (наличия метастазов), ухудшающих результативность проводимой терапии (табл. 9). Дополнительные прогностические факторы приведены в табл. 10 (National Cancer Institute, 2019). Интересно, что носители мутаций BRCA имеют лучший прогноз, главным образом из-за большей чувствительности к платиносодержащей XT (Alsop, 2012; Lacour, 2011).
Однако даже при благоприятных прогностических факторах и несмотря на инновационные методы лечения, у большинства пациенток в конечном итоге все же возникнет рецидив рака яичников.
г) Лечение рецидивирующего рака яичников. Первым признаком рецидива рака яичников обычно является постепенное повышение уровня онкомаркера СА-125 в сыворотке крови. В США ряд специалистов рекомендует тамоксифен, когда на прогрессирование заболевания указывают только «биохимические» данные, т.е. имеет место так называемый маркерный рецидив. Тамоксифен обладает определенной активностью в лечении рецидива заболевания, и его токсичность минимальна (Hurteau, 2010).
В качестве альтернативы пациенткам м.б. предложено участие в РКИ в группе с цитотоксической XT или продолжить наблюдение без XT до появления клинических симптомов рецидива рака яичников. Без лечения рецидив обычно клинически проявляется в течение 2-6 мес после манифестации «маркерного рецидива», и рецидивная опухоль будет располагаться преимущественно в БП.
Если рак яичников прогрессирует во время проведения первичной XT, его классифицируют как «платинорефрактерный» рак; считается, что течение заболевания у таких пациенток имеет крайне неблагоприятный прогноз. Если рак яичников рецидивирует в течение 6 мес после завершения XT, его характеризуют как «платинорезистентный» рак, что свидетельствует о несколько лучшем прогнозе, чем у больных платинорефрактерным раком яичников. Эти группы больных раком яичников следует по возможности поощрять на участие в РКИ.
У этих групп больных раком яичников частота ответа на лечение обычно колеблется в пределах 5-15% при использовании неплатиновых химиотерапевтических ЛП, одобренных FDA, таких как паклитаксел, пегилированный липосомальный доксорубицин, доцетаксел, топотекан или гемцитабин. Недавно было показано, что прием бевацизумаба в сочетании с еженедельным введением паклитаксела, доксорубицина или топотекана обеспечивает 27% эффективность терапии в виде ответа опухоли на проводимое лечение. Это в 2 раза выше, чем при монохимиотерапии среди пациенток с платинорезистентным раком яичников (Pujade-Lauraine, 2014), что стало основанием для одобрения бевацизумаба у таких больных в FDA.
Пациентки с рецидивами рака яичников, возникшими через >6 мес после завершения первичной терапии, считаются «платиночувствительными». Таким пациенткам, в особенности с длительной ремиссией >18, 24 или 36 мес, проводят платиносодержащую XT. [Карбоплатин + паклитаксел/гемцитабин] продемонстрировал скромное превосходство по сравнению с одним только карбоплатином (Рагтаг, 2003; Pfisterer, 2006).
Более того, в одном РКИ III фазы [карбоплатин + доксорубицин] превосходила эффективность режима [карбоплатин + паклитаксел] (Pujade-Lauraine, 2010). Интересен факт, что, несмотря на то что пациенты с первичным ранним раком яичников имеют более благоприятный общий прогноз, их выживаемость при рецидиве раке яичников сравнима с теми, кто рецидивировал после лечения прогрессирующей стадии заболевания (Chan, 2010b).
{5С} У пациенток с рецидивом рака яичников рекомендуется начинать XT, и/или таргетную терапию, и/или гормонотерапию при наличии показаний и отсутствии мед. противопоказаний не позднее 60 дней от момента выявления клинических симптомов прогрессирования заболевания*.
P.S. * КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины, 2020 г.
1. Вторичная циторедуктивная операция. Среди пациенток с рецидивами рака яичников лучшими кандидатами для проведения вторичной циторедуктивной операции считаются те из них, кто соответствует следующим критериям: 1) имеет платиночувствительный рак яичников; 2) имеет длительный безрецидивный интервал; 3) имеет локальный рецидив рака яичников и 4) с отсутствием асцита (Chi, 2006; Armstrong, 2019). Для достижения максимального преимущества в продолжительности жизни таких пациенток вторичная циторедукция должна минимизировать наличие остаточной опухоли (Harter, 2006; Schorge, 2010). Тем не менее примерно у половины больных с рецидивами рака яичников, подвергшихся вторичной циторедукции, этой цели достичь не удастся.
Преимущество данного подхода по параметру продолжительности жизни больных с рецидивами рака яичников в настоящее время изучается в рамках III фазы исследования GOG (протокол № 213): кандидаты на операцию с платиночувствительными рецидивами рака яичников сначала были рандомизированы на тех, кому проводилась вторичная циторедуктивная операция, и тех, кому она не проводилась, с последующей XT [карбоплатин + паклитаксел] с дополнительным приемом бевацизумаба или без него. Из пациенток, включенных в это исследование, только 15-20% больных остаются кандидатами на операцию.
{2А} Рекомендуется рассматривать хирургическое лечение рецидивов рака яичников как одну из опций лечения при соблюдении следующих условий:
• длительность бесплатинового интервала >6 мес;
• наличие одной или нескольких рецидивных опухолей, при отсутствии канцероматоза и асцита;
• общее состояние по шкале оценки тяжести состояния пациента по версии BO3/ECOG (Шкала оценки тяжести состояния пациента) — 0 баллов и по шкале Карновского (Karnofsky)* — 80-100 баллов**.
P.S. * Шкала Карновского используется для оценки уровня функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностей (ходьба, работа и т. д.).
P.S. ** КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины, 2020 г.
2. Химиотерапия при рецидивах рака яичников. Большинство пациенток с рецидивирующим раком яичников в конечном итоге получают множество курсов XT, следующих один за другим (Armstrong, 2019). Независимо от того, какой режим XT выбран первоначально, оценка эффективности проводимой XT обычно проводится каждые 2-4 курса (в зависимости от химиотерапевтического агента). Как правило, снижение уровня онкомаркера СА-125 с подтверждением или без подтверждения уменьшения размеров опухоли по данным КТ дает весомые основания для продолжения XT по этой же схеме, химиорефрактерность — повод для смены режимы XT.
Пациентам с герминогенной мутацией генов BRCA1 или BRCA2, у которых развивается платинорезистентность, показана таргетная терапия или олапарибом, или нирапарибом, или рукатарибом. Все три ингибитора поли- (АДФ-рибоза)-полимеразы в настоящее время одобрены FDA для лечения рака яичников (Kaufman, 2015). После проведения очередной линии XT по разным режимам и схемам эффективность XT снижается, развивается резистентность опухоли к химиопрепаратам, что должно побудить врача обсудить с пациентом дальнейшую тактику лечения.
{2В} При рецидиве заболевания с длительностью бесплатинового интервала от 6 до 24 мес рекомендуется назначение комбинации производного платины (цисплатина или карбоплатина) в сочетании с др. противоопухолевым препаратом, ранее не использованным для лечения данной пациентки**.
P.S. ** КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины, 2020 г.
Представляется вероятным, что таргетная терапия, подобранная с учетом специфических характеристик опухоли каждого конкретного пациента, м.б. более эффективной, чем эмпирическая лекарственная терапия по стандартным общепринятым схемам. Для этой цели в лабораторных условиях м.б. предложено тестирование чувствительности опухоли к разл. химиопрепаратам, и ЛП, демонстрирующий наилучший ответ опухоли, должен привести к лучшему результату, но, к сожалению, этот подход не всегда обладает доказанной эффективностью и не рекомендуется всем пациенткам вне клинических испытаний (Armstrong, 2019; Burstein, 2011).
д) Паллиативная терапия терминальных больных раком яичников. Через определенный промежуток времени у пациенток с рецидивирующим раком яичников развиваются жизнеугрожающие состояния, которые требуют незамедлительного обращения к врачу для определения тактики дальнейшего лечения.
Наиболее часто в клинической практике у таких больных приходится говорить о частичной непроходимости тонкой и толстой кишки. Если кишечную непроходимость не удается разрешить путем назогастральной аспирации, то пациентам с первым рецидивом заболевания или при первичном лечении рака яичников рекомендована активная хирургическая тактика (колостомия, илеостомия или стентирование кишки) с XT (или без нее) на фоне адекватного парентерального питания, позволяющая устранить причину на данном этапе и купировать симптомы (Chi, 2009b).
К сожалению, достичь удовлетворительного хирургического результата бывает невозможно ввиду распространения опухолевого процесса во множественные отделы кишечника с формированием частичной или полной непроходимости, обусловливающего тяжесть течения заболевания. Помимо этого, результативность паллиативной операции м.б. ограничена из-за наличия выраженного канцероматоза брюшины, изменения опухолевыми массами топографической анатомии кишки, стентирования кишки и формирования синдрома короткой кишки. Послеоперационный период м.б. осложнен формированием энтерокутанного свища, реобструкцией и др. (Pothuri, 2004).
Для пациенток с рефрактерной кишечной непроходимостью из-за прогрессирования рака яичников, несмотря на несколько линий XT, оптимальной тактикой ведения являются установка гастростомической трубки, в/в гидратация и хосписная помощь. Окончательное решение о тактике паллиативной помощи должно основываться на открытом обсуждении с пациенткой и/или ее родственниками сложившейся клинической ситуации, имеющихся вариантах лечения прогрессирующего рака яичников и оценке шансов при изменении тактики ведения.
Др. не менее распространенная клиническая ситуация — наличие быстро накапливающегося асцита и появление сопутствующих симптомов, ухудшающих состояние пациентов, которое можно облегчить повторными парацентезами или установкой внутреннего перитонеального катетера (PleurX), который при необходимости м.б. дренирован самостоятельно. Аналогичным образом рефрактерный злокачественный плевральный выпот необходимо дренировать путем торакоцентеза, установки плеврального катетера или плевродеза, при котором в плевральное пространство вводятся специальные ЛП, вызывающие спаечный процесс, с целью облитерации плевральной полости.
Несмотря на то что эти и др. процедуры могут применяться у ряда пациенток для купирования симптомов прогрессирующего рака яичников, следует признать, что они не способны остановить течение заболевания. Кроме того, любая инвазивная манипуляция может привести к фатальным осложнениям. В целом применение паллиативной помощи наиболее оптимально при использовании ее с учетом выраженности клинических симптомов и субъективных ощущений каждого конкретного пациента. Напр., у женщины со стабилизацией рака яичников и нормальной функцией почек вызванная опухолью компрессия мочеточника и гидронефроз не требуют в обязательном порядке установки стента или нефростомы.
Все пациенты заслуживают позитивного, обнадеживающего, но честного подхода к лечению прогрессирующей, неизлечимой болезни. Часто ожидания относительно пользы паллиативной XT нереалистичны, но эмоционально она м.б. предпочтительнее идеи «отказа» от ее проведения (Doyle, 2001). Ничто не может заменить взаимного доверия в отношениях между врачом и пациентом при принятии обоснованных решений, направленных на улучшение качества жизни женщин с терминальной стадией рака яичников.
{5С} У больных с рецидивами заболевания в отдельных клинических ситуациях рекомендовано рассмотреть возможность применения лучевой терапии по индивидуальным показаниям с паллиативной целью*.
P.S. * КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины, 2020 г.
