а) Симптомы рака яичников и данные физикального обследования больных. Рак яичников обычно описывают как «молчаливого» убийцу, для которого не характерны специфичные для ранней стадии заболевания симптомы, но это заблуждение. На самом деле у пациенток симптомы заболевания часто проявляются за несколько месяцев до установления диагноза даже при ранней стадии заболевания (Goff, 2000).
Трудность состоит в том, чтобы отличить эти симптомы от тех, которые обычно встречаются у женщин.
В целом диагностический поиск необходимо начинать при постоянных неспецифических симптомах, которые становятся более тяжелыми или более частыми, чем ожидалось, и начались сравнительно недавно. Обычно больные раком яичников жалуются на увеличение живота в размерах, его вздутие, императивное недержание мочи и тазовую боль.
Также могут отмечаться усталость, нарушение пищеварения, констипация и боль в спине (Goff, 2004). Аномальные маточные кровотечения встречаются редко. Иногда у пациенток наблюдаются тошнота, рвота и частичная непроходимость кишечника при обширном канцероматозе брюшины. К сожалению, пациенты и врачи часто приписывают большинство симптомов менопаузе, старению, изменениям в питании, стрессу, депрессии или функциональным проблемам с кишечником, и поэтому диагноз ставится несвоевременно.
У большинства больных раком яичников при бимануальном обследовании пальпируется новообразование в малом тазу или выходящее за его пределы в БП. Злокачественные опухоли чаще имеют плотную твердую структуру при пальпации, узловатой формы, фиксированные к окружающим тканям, но ни одно физикальное обследование не позволяет достоверно отличить эти новообразования от доброкачественных.
Парадоксально, но огромное новообразование, заполняющее таз и живот, чаще всего представляет собой доброкачественную или пограничную опухоль. При физикальном осмотре также проводится ректовагинальное исследование, в т.ч. для определения тактики и хода операции: напр., женщина с опухолью, поражающей ректовагинальную перегородку, может нуждаться в дорсальной литотомии для выполнения низкой передней резекции толстой кишки.
Флюктуация в БП или реже напряженная передняя брюшная стенка свидетельствуют о наличии асцита в большом объеме. У женщины с новообразованием в малом тазу и асцитом более вероятен диагноз «рак яичников», пока не будет доказано обратное.
Однако асцит без наличия новообразования в малом тазу позволяет предполагать цирроз печени или первичных ЗНО желудка или ПЖЖ. При распространенном раке яичников при осмотре верхней части живота обычно обнаруживается в центральной его части массивное уплотнение, указывающее на метастатическое поражение большого сальника. Хотя и редко, плотный узел в околопупочной области — «метастаз медсестры Джозеф (Joseph)», также отражает обширную диссеминацию злокачественной опухоли.
Не менее важна аускультация ГК, т.к. у больных со злокачественным плевритом может не быть явной симптоматики. Остальная часть обследования включает пальпацию периферических ЛУ в дополнение к общему осмотру.
б) Лабораторные исследования больных раком яичников. Стандартные ОАК и биохимический анализ крови часто имеют некоторые особенности, у 20-25% больных раком яичников наблюдается тромбоцитоз (количество тромбоцитов >400x109/л) (Li, 2004), что связано предположительно с тем, что злокачественные клетки яичников, экспрессирующие цитокины, повышают скорость тромбоцитопоэза.
Гипонатриемия, обычно колеблющаяся между 125-130 мЭкв/л, является еще одним частым явлением. У таких больных секреция опухолью вазопрессин-подобных в-в может вызвать клиническую картину, аналогичную синдрому неадекватной секреции АДГ.
Уровень онкомаркера СА-125 в сыворотке крови при раке яичников является важным ориентиром для оценки эффективности проводимого лечения. У 90% женщин со злокачественными немуцинозными опухолями уровень СА-125 повышен, но есть и ряд особенностей, которые необходимо учитывать при оценке новообразований придатков.
Так, у половины больных раком яичников I стадии СА-125 не будет повышен (л/о-результат), а также то, что повышенное значение СА-125 м.б. связано с разл. доброкачественными заболеваниями или физиол. изменениями, такими как ВЗОМТ, эндометриоз, лейомиомы, беременность и даже менструация.
Т.о., у женщин в постменопаузе с новообразованием в малом тазу высокий уровень экспрессии онкомаркера СА-125 в сыворотке крови позволяет предполагать злокачественную природу опухоли. FDA, наряду с онкомаркером СА-125, был одобрен и др. опухолевый маркер — человеческий эпидидимальный белок 4 НЕ4 в рамках использования их в алгоритме расчета риска наличия злокачественной опухоли яичника (ROMA; англ. Risk of Ovarian Malignancy Algorithm).
Этот алгоритм предсказывает вероятность обнаружения ЗНО у женщин с новообразованием в придатках во время операции. Оценка индекса ROMA получена на основе результатов обоих маркеров в ОАК плюс оценке менопаузального статуса (Moore, 2009, 2010).
OVA1 — это еще один диагностический тест, основанный на расчете сывороточного уровня 5 биомаркеров (СА-125, трансферрина, аполипротеина А1, β2-микроглобулина и трансферрина), который м.б. использован для ДД у женщин с новообразованием яичников при планировании операции (Ueland, 2011; Ware Miller, 2011). Баллы >5,0 у женщин в пременопаузе и >4,4 у женщин в постменопаузе свидетельствуют о необходимости консультации гинеколога-онколога.
Важно отметить, что этот тест не является скрининговым инструментом и предназначен для женщин с имеющимся новообразованием яичников, готовящихся к хирургическому лечению для расчета риска рака яичников (Zhang, 2010).
Исследования, оценивающие значение индексов ROMA и OVA1, ограничены, а их роль в предоперационной подготовке больных еще предстоит четко определить, в связи с чем они не являются обязательными к расчету для определения статуса новообразования в малом тазу (Armstrong, 2019). Помимо этих алгоритмов, используется также индекс риска ЗНО, который учитывает менопаузальный статус женщины, уровень онкомаркера СА-125 в сыворотке крови и данные УЗИ. Последнее определяется внешним видом яичников и наличием асцита или в/брюшных метастазов (Jacobs, 1990; Karlsen, 2012).
При подозрении или обнаружении муцинозной опухоли яичников предпочтительнее оценивать такие онкомаркеры, как CA-19-9 и раково-эмбриональный АГн в сыворотке крови. Маркеры, более адекватно отражающие герминогенные опухоли или опухоли стромы полового тяжа яичников, приведены в табл. 1, 4.
{5С} Для женщин до 40 лет, у которых вероятность неэпителиальных опухолей высока, рекомендуется на диагностическом этапе выполнять исследование уровня АФП, ХГЧ и ингибина В в крови.
{2В} Всем пациенткам с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в крови или взятием соскоба со слизистой оболочки ротовой полости и/или в биопсийном (операционном) материале как предикторов исхода заболевания и выбора алгоритма лечения пациента.
в) Роль лучевых методов диагностики. Трансвагинальное УЗИ, как правило, является одним из наиболее информативных методов для диагностики и ДД доброкачественных опухолей яичников и раком яичников на ранних стадиях.
Как правило, злокачественные опухоли имеют множество локусов с солидными компонентами и структурами разл. эхогенности, крупные >5 см опухоли имеют толстые перегородки с пристеночным компонентом (рис. 1). Др. особенности могут включать папиллярные разрастания или неоваскуляризацию, демонстрируемые при добавлении цветного допплера (рис. 1). Хотя предлагалось несколько моделей визуализации, помогающих отличить доброкачественные образования от рака яичников на дооперационном этапе, ни одна из них не оказалась универсальной (Elder, 2014; Suh-Burgmann, 2018).
Рисунок 1. Сонограмма кисты яичника: А — на трансвагинальной сонограмме представлена опухоль яичника с кистозным и солидным компонентами и толстая перегородка внутри кистозного компонента. Эти характеристики подозрительны по поводу злокачественных новообразований; В — цветная допплеровская трансвагинальная сонограмма демонстрирует неоваскуляризацию внутри опухоли яичника; С — трансвагинальное допплеровское исследование сосудов яичника выявляет снижение резистентности кровотока
Для пациенток с прогрессирующим раком яичников УЗИ менее информативно в связи с необходимостью интерпретации опухоли больших размеров, охватывающей матку, придатки и прилежащие структуры таза. Асцит, если он присутствует, легко обнаруживается, но в целом возможности УЗИ БП в данной ситуации имеют ограничения.
Из рентгенологических методов диагностики пациентам с подозрением на рак яичников следует сделать как минимум РОГК для выявления плеврита или реже — метастатического поражения легких. Ирригоскопия применяется в клинической практике для исключения дивертикулярной болезни или рака толстой кишки, а также для выявления вовлечения ректосигмоидного отдела при раке яичников.
{5С} Всем пациентам с раком яичников или подозрением на рак яичников рекомендуется выполнить ФЭГДС в целях исключения первичной опухоли ЖКТ и оценки наличия сопутствующих заболеваний ЖКТ.
{1В} Всем пациентам с раком яичников или подозрением на рак яичников рекомендуется выполнить колоноскопию в целях ДД с ЗНО ЖКТ и оценки наличия сопутствующих заболеваний ЖКТ*.
P.S. * КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. 2020 г.
KT играет первостепенную роль для определения тактики лечения женщин с распространенным раком яичников. Полученными данными о выявленных на дооперационном этапе метастазах в печени, в забрюшинном пространстве, большом сальнике, в/брюшинно или в др. областях хирурги руководствуются во время циторедуктивной операции или оценивают рак яичников как неоперабельный (рис. 2) (Suidan, 2014). Однако КТ имеет ограничения при верификации в/брюшинных опухолевых очагов диаметром <1-2 см, а его точность недостаточна для ДД доброкачественного новообразования яичника от ЗНО, ограниченной малым тазом. В этих случаях лучше использовать трансвагинальное УЗИ.
Рисунок 2. Компьютерная томограмма женщины с раком яичников: А — аксиальное изображение компьютерной томографии на уровне печени и селезенки выявляют метастазы в селезенке и печени (кривые стрелки) и объемное поражение в спленоренальной связке (стрелка); В — более каудально-аксиальное изображение компьютерной томографии выявляет асцит (изогнутые стрелки) и поражение сальника (стрелки)
Др. лучевые методы исследования, такие как МРТ, остеосцинтиграфия и ПЭТ, в целом дают ограниченную дополнительную информацию перед операцией.
{1А} Всем пациентам с раком яичников или подозрением на рак яичников на диагностическом этапе рекомендуется выполнить МРТ ОМТ с в/в-контрастированием или без него в целях определения распространенности опухолевого процесса и планирования алгоритма лечения*.
P.S. * КР РФ Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. 2020 г.
г) Парацентез. Женщине с новообразованием в малом тазу и асцитом обычно рекомендуют диагностировать рак яичников, пока не будет доказано обратное интраоперационно. Т.о., немногие пациенты нуждаются в диагностическом парацентезе. Более того, эту процедуру для диагностики обычно избегают, т.к. цитологические результаты часто неспецифичны и в месте введения иглы могут образоваться метастазы в брюшную стенку (Kruitwagen, 1996).
Однако парацентез м.б. показан пациентам с асцитом при отсутствии новообразования в малом тазу.
Помимо диагностики, парацентез также может улучшить общее состояние больных напряженным асцитом. Эта процедура м.б. выполнена как в условиях дневного стационара, так и амбулаторно в США. Относительная дегидратация после этого часто проявляется в виде жажды, олигурии и кратковременного повышения уровня креатинина. Это поправимо при нормальном приеме внутрь.
д) Роль врача общей практики. Используя имеющиеся в настоящее время методы диагностики, клиницисты часто сталкиваются с огромными трудностями в том, чтобы отличить доброкачественное новообразование от злокачественного. Как бы то ни было, асцит или наличие метастазов должны побудить врача направить пациента на консультацию к врачу-онкологу (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016, 2017b).
Кроме того, женщины в пременопаузе с повышенным уровнем СА-125 >200 Ед/мл или показателем OVA I >5,0 крайне подозрительны по наличию рака яичников. Аналогично должны вызывать беспокойство женщины в постменопаузе с любым повышением уровня СА-125 или баллом OVA1 ≥4,4.
В идеале для пациенток с подозрительными новообразованиями придатков показана операция в клинике, имеющей возможность проводить срочное гист. исследование операционного материала. Как минимум при вскрытии БП должны быть получены смывы с БП или проведены заборы перитонеальной жидкости для цитологического исследования.
Новообразование полностью удаляется через разрез, который позволяет тщательно провести ревизию, стадирование и резекцию возможных метастатических очагов. В качестве альтернативы новообразование яичника и спаянная с ним маточная труба м.б. лапароскопически или роботизированно отделены, помещены в специальный мешок, подведены к месту троакара брюшной стенки и удалены путем экстракции содержащейся ткани без опорожнения содержимого в БП.
Если диагностирована ЗНО, выполняется хирургическое стадирование. Однако в исследовании, включавшем >10 000 больных раком яичников, почти половина из них с ранней стадией заболевания не подвергались рекомендуемым хирургическим процедурам (Goff, 2006). Хирурги должны быть готовы к соответствующей стадии рака яичников и потенциально к циторедуктивной операции, а также иметь возможность в любой момент вызвать в операционную врача гинеколога-онколога. Эта тактика обеспечивает наилучшие хирургические результаты и улучшает выживаемость больных (Earle, 2006; Engelen, 2006; Mercado, 2010).
Кроме того, поскольку в крупных клинических центрах обычно имеется доступ к более широким ресурсам, пациенты, проходившие там лечение, как правило, имеют лучшие результаты (Bristow, 2010). Для женщин с ЗНО, выявленными только после операции или интраоперационно и без адекватного стадирования, тактика лечения будет варьировать. Женщинам с подозрением на раннюю стадию заболевания можно повторно провести лапароскопическое или роботизированное стадирование. Пациенты с распространенными стадиями заболевания могут подвергнуться повторной лапаротомии для достижения оптимальной циторедукции (Grabowski, 2012).
Однако, если на начальном этапе операции обнаруживается распространенный рак яичников, сначала м.б. выбрана XT, а затем интервальная циторедукция.
В какой-то момент во время послеоперационного наблюдения многие женщины с ранней стадией заболевания, в зависимости от диагноза, вернутся к своему лечащему врачу. Наблюдение за рецидивом часто координируется между гинекологом-онкологом и врачом общей практики, акушером-гинекологом, особенно если после операции XT не требуется.
е) Патоморфологическая классификация. Хотя рак яичников рассматривается в большинстве случаев как единая нозология, но его разные гист. типы имеют характерные особенности (табл. 5). Иногда встречаются смешанные карциномы яичников, состоящие из >2 типов клеток. В пределах каждого гист. типа опухоли классифицируются как доброкачественные, пограничные (с низким злокачественным потенциалом) и злокачественные.
В основном на ранних стадиях заболевания этот потенциал к злокачественному течению считается важным прогностическим фактором, влияющим на тактику лечения (Armstrong, 2019).
К сожалению, ни одна система классификации эпителиальной карциномы яичников не является общепринятой. Вместо этого в настоящее время используются многочисленные разл. схемы, большинство из которых основаны на строении и/или ядерном полиморфизме. В целом опухоли м.б. 1-й степени (хорошо дифференцированные), 2-й степени (умеренно дифференцированные) и 3-й степени (плохо дифференцированные) (Pecorelli, 1999).
Отсутствуют какие-либо специфические особенности, позволяющие четко дифференцировать между собой морфотипы рака яичников. Каждая карцинома яичников может иметь в своей структуре солидные и кистозные участки различной величины (рис. 3).
Рисунок 3. Образец после гистерэктомии и двусторонней аднексэктомии, выполненной по поводу имевшейся серозной аденокарциномы яичников
1. Серозные опухоли. Более 50% всех эпителиальных опухолей яичников имеют серозный морфотип. Микроскопически в хорошо дифференцированных опухолях клетки могут напоминать эпителий маточных труб, тогда как в плохо дифференцированных опухолях преобладают анапластические клетки с выраженной атипией ядра (рис. 4). При анализе замороженных срезов псаммомные тельца, по существу, патогномоничны серозной карциноме яичникового типа. Эти опухоли часто содержат др. типы клеток в качестве второстепенного компонента <10%, который может вызвать сложности в диагностике, но не влияет на исход (Lee, 2003).
Рисунок 4. Тубоовариальные серозные карциномы различаются по своей архитектонике, степени ядерного плеоморфизма и скорости митоза: А — эта серозная карцинома низкой степени злокачественности характеризуется хорошо дифференцированными структурными рисунками (образованием желез и сосочков), легкой и умеренной ядерной атипией и относительно низкой скоростью митоза. Здесь слабо атипичные опухолевые клетки располагаются преимущественно в мелких сосочках, с фокальным образованием желез. Сопутствующие псаммомные тельца видны в центре (стрелка); В — серозная карцинома высокой степени злокачественности имеет высокозлокачественную ядерную атипию с повышенным ядер-ным полиморфизмом, аномалиями хроматина и ядрышковым выступом. Скорость митоза, как правило, высока, и структурные паттерны м.б. менее хорошо дифференцированы. Опухоль проникает в стромы и железы с плохо выраженной в/просветной папилляцией. Наблюдается аномальный митоз (стрелка)
2. Эндометриоидные опухоли. Эндометриоидные аденокарциномы составляют 15-20% рака яичников и являются вторым наиболее распространенным гист. типом (рис. 5), в связи с тем что плохо дифференцированные эндометриоидные и серозные опухоли трудно различимы и такие случаи обычно классифицируются как серозные. В результате хорошо дифференцированные эндометриоидные опухоли встречаются пропорционально чаще, что также может объяснить их общий относительно хороший прогноз.
Рисунок 5. Эндометриоидные аденокарциномы яичников морфологически сходны с аналогичным типом опухолей, возникающих в эндометрии. Более дифференцированные опухоли, подобные этой опухоли, имеют железы, напоминающие пролиферативные эндометриальные железы, которые обычно расположены в плотном узоре. Эти опухоли часто имеют очаги плоскоклеточной дифференцировки (по типу звездочек)
В 15-20% случаев эндометриоидные карциномы сочетаются с аденокарциномой тела матки, что обычно рассматривают как синхронную опухоль, но метастазирование из одной локализации в др. трудно исключить (Soliman, 2004). Теоретически эти независимо развивающиеся, но гист. сходные опухоли объясняют одинаковое происхождение из мюллерова (Milller) протока, так называемый эффект поля. Кроме того, эндометриоидные карциномы часто сочетаются с эндометриозом ОМТ.
3. Карциносаркома. Злокачественная смешанная опухоль Мюллера, в настоящее время предпочтительно называемая карциносаркомой, представляет собой вариант плохо дифференцированного рака яичников, который содержит высокоагрессивные злокачественные эпителиальные и мезенхимальные элементы (Armstrong, 2019). Карциносаркома встречается <1% всех случаев рака яичников, имеет более плохой прогноз, чем серозные карциномы высокой степени злокачественности или эндометриоидные опухоли, и гистологически похож на карциносаркому матки (Berton-Rigaud, 2014).
4. Муцинозные опухоли. Муцинозные аденокарциномы составляют 5-10% наблюдений рака яичников. Частота обычно завышена, потому что многие из них являются недифференцированными первичным раком кишечника (аппендикса) или толстой кишки. Хорошо дифференцированные муцинозные опухоли яичников очень напоминают муцинсекретирующие аденокарциномы кишечного или эндоцервикального происхождения (рис. 6). Гистологически без клинической корреляции различить их невозможно (Lee, 2003). Муцинозные карциномы яичников на поздней стадии встречаются редко, как правило, устойчивы к XT, содержащей платину, и имеют прогноз значительно хуже, чем при серозных опухолях (Zaino, 2011).
Рисунок 6. Муцинозная аденокарцинома яичника состоит из клеток с разл. количеством в/цитоплазматического муцина. Эта специфическая инвазивная карцинома имеет обширную структуру и характеризуется муцинозными клетками с относительно низкой степенью ядерной атипии. Они образуют заметные переполненные, лабиринтообразные железы с в/железистыми структурами
- Псевдомиксома брюшины. Этот клинический термин описывает редкие наблюдения, связанные с обнаружением обильного слизистого или студенистого содержимого в малом тазу и БП, окруженного тонкими волокнистыми капсулами. Муцинозная карцинома яичников с асцитом развивается редко, и клинические данные свидетельствуют о том, что муцинозные опухоли яичников, связанные с псевдомиксомой брюшины, почти всегда являются метастатическими, а не первичными, поэтому следует исключить первичную опухоль в аппендиксе или др. отделах тонкой и толстой кишки (Ronnett, 1997).
Первичная опухоль аппендикса м.б. небольшой по сравнению с опухолью яичников и часто не м.б. оценена макроскопически. Т.о., удаление и тщательное гист. исследование аппендикса показано во всех случаях псевдомиксомы брюшины.
Если эпителиальные клетки брюшины доброкачественны или пограничны, то это состояние называется диссеминированным перитонеальным аденомуцинозом, и такие пациенты имеют доброкачественное или затяжное, вялое клиническое течение заболевания (Ronnett, 2001). Если клетки перитонеального эпителия оказываются злокачественными, клиническое течение неизменно фатально.
5. Светлоклеточная аденокарцинома. Светлоклеточные аденокарциномы, составляющие 5-10% рака яичников, чаще всего ассоциируются с тазовым эндометриозом. Эти опухоли похожи на светлоклеточные карциномы, которые спорадически развиваются в матке, влагалище и шейке матки. Как правило, опухоли ограничиваются яичником и обычно излечиваются только хирургическим путем. Однако 20% пациентов с прогрессирующим заболеванием, как правило, устойчивы к платиносодержащей XT и имеют худший прогноз, чем в случае с серозной карциномой (Al-Barrak, 2011).
Микроскопические особенности опухоли характеризуются наличием как клеток, имеющих оптически пустую («светлую») цитоплазму, так и клеток по типу «сапожного гвоздя» (рис. 7). В «светлых» клетках видимая полупрозрачная цитоплазма образуется в результате растворения гликогена при гист. подготовке образца ткани. Клетки типа «сапожный гвоздь» имеют луковичные ядра, которые выступают далеко в просвет кистозной ткани за видимые цитоплазматические пределы клетки (Lee, 2003).
Рисунок 7. Светлоклеточная аденокарцинома яичника имеет цитологические и архитектурные особенности, сходные с ее аналогами в эндометрии, шейке матки и влагалище. Содержит прозрачные, эозинофильные клетки и/или клетки типа «сапожный гвоздь». В данном образце клетки имеют поразительно чистую цитоплазму и выраженную ядерную атипию, с ядерным плеоморфизмом и гиперхромазией. В верхней части микроснимка опухоль имеет классическую тубулоцитарную структуру, в которой опухолевые клетки образуют расширенные железы и более мелкие канальцы. В левом нижнем углу опухоль имеет солидную, гнездовидную структуру
6. Переходно-клеточные опухоли. Переходно-клеточные карциномы составляют <5% случаев рака яичников. Микроскопически эти опухоли напоминают первичную карциному мочевого пузыря, часто с плоскоклеточной дифференцировкой, но имеют иммунореактивный паттерн, соответствующий яичниковому происхождению (Lee, 2003). Т.о., переходно-клеточный рак считается высокой степени злокачественности серозного рака, но имеет лучший прогноз (Guseh, 2014).
Редкая злокачественная опухоль Бреннера имеет в своей структуре клетки переходно-клеточной карциномы в сочетании с фокусами доброкачественных или пограничных клеточных линий опухоли Бреннера. Эти опухоли классически имеют плотную, обильную фиброзную строму с гнездами переходного эпителия. Они имеют лучший прогноз, чем типичные переходно-клеточные карциномы.
7. Другие морфологические типы овариальных карцином. Первичная плоскоклеточная карцинома яичника встречается редко. Это самая новая категория, которая должна быть признана и обычно несет негативный прогноз для пациенток с прогрессирующим заболеванием (Park, 2010). Чаще плоскоклеточные карциномы возникают из зрелых кистозных тератом (дермоидных кист) и классифицируются как злокачественные герминогенные опухоли яичников (Pins, 1996). В др. случаях овариальные эндометриоидные типы опухоли могут иметь обширную плоскоклеточную дифференцировку или как вариант — это м.б. метастазы из первичной опухоли шейки матки.
Смешанная карцинома описывает рак яичников, который содержит >10% клеток др. типа. Распространенные комбинации смешанных карцином включают светлоклеточные/эндометриоидные или серозные/эндометриоидные аденокарциномы.
Недифференцированные карциномы — это редкие эпителиальные опухоли яичников, которые слишком слабо дифференцированы, чтобы их можно было отнести к какому-либо из ранее описанных мюллеровых типов. Микроскопически клетки располагаются сплошными группами или пластами с многочисленными митотическими фигурами и выраженной цитологической атипией. Как правило, внутри опухоли обнаруживаются очаги карциномы Мюллера, обычно серозного типа. В целом недифференцированные карциномы яичников имеют плохой прогноз по сравнению с др. гист. типами {Silva, 1991).
Мелкоклеточные карциномы встречаются редко, крайне злокачественны и состоят из 2 подгрупп. Большинство пациенток имеют гиперкальциемический тип, который обычно развивается у молодых женщин. Почти все опухоли односторонние, и 2/3 связаны с повышенным уровнем кальция в сыворотке крови, нормализующимся после операции {Young, 1994). Последние данные свидетельствуют, что эти высоколетальные опухоли возникают из-за специфической мутации в гене SMARCA4* {Jelinic, 2014). Легочный тип напоминает овсяноклеточный рак легкого и развивается у пожилых женщин. Половина из этих женщин имеют двусторонние опухоли яичников {Eichhorn, 1992). Как правило, пациенты с мелкоклеточным раком умирают в течение 2 лет от быстрого прогрессирования заболевания.
P.S. * Ген SMARCA4 кодирует белок, который представляет собой субъединицу АТФ-зависимого комплекса ремоделирования хроматина. Анализ гена SMARCA4 позволяет выявить наличие генетического заболевания, оценить возможность развития болезни и вероятность его передачи по наследству.
ж) Первичный рак брюшины. До 15% «типичных» раков яичников на самом деле являются первичным раком брюшины, который развиваются заново из эпителия брюшины малого таза и БП. В некоторых случаях, особенно среди носителей мутации BRCA1, независимая злокачественная трансформация происходит одновременно на нескольких участках брюшины {Schorge, 1998). Однако последние данные свидетельствуют, что почти половина предполагаемых случаев возникает в фимбриях маточных труб {Carlson, 2008).
Клинически и гистологически эти опухоли практически неотличимы от рака яичников. Однако первичный рак брюшины может развиться у женщины через несколько лет после перенесенной двусторонней аднексэктомии. Если яичники сохранены, то есть несколько критериев, необходимых для установления диагноза, — первичный рак брюшины (табл. 6) (Prat, 2014). В настоящее время наиболее распространенным вариантом является папиллярно-серозный морфотип первичного рака брюшины, но возможны и др. гист. типы. В целом стадирование, лечение и прогноз первичного рака брюшины аналогичны раку яичников (Мок, 2003). ДД проводят в основном со злокачественной мезотелиомой.
з) Рак маточной трубы. Исторически считалось, что эпителиальная карцинома маточных труб встречается гораздо реже, чем рак яичников. Однако недавно было обнаружено, что фимбрии маточных труб — причина серозных карцином высокой степени злокачественности малого таза, которые, как предполагалось ранее, возникают из яичников или брюшины (рис. 8) (Levanon, 2008).
Рисунок 8. A — показаны нормальный эпителий маточных труб, сигнатура р53 (доброкачественное серозное в/эпителиальное поражение маточных труб) и серозная трубная интраэпителиальная карцинома в фимбриях. Эпителиальные клетки из очага поражения серозной трубной интраэпителиальной карциномы попадают на покровный эпителий яичников; В — опухоль, формирующаяся на поверхности яичника; С — метастатическая эксфолиация опухолевых клеток на другие ниши
В клиническом аспекте рак маточных труб аналогичен раку яичников. Факторы риска, гист. типы, хирургическое стадирование, характер распространения, лечение и прогноз по большей части сопоставимы. Чтобы диагностировать первичный рак маточной трубы, необходимо верифицировать макроскопически опухоль внутри маточной трубы или ее фимбрий. Кроме того, в матке и в яичниках не должно быть эпителиальной карциномы, а если и имеется, то она должна отличаться от карциномы маточных труб (Alvarado-Cabrero, 2003).
и) Вторичные злокачественные карциномы яичников. Злокачественные опухоли, метастазирующие в яичник, почти всегда бывают двусторонними. Термин «опухоль Крукенберга (Krukenberg)» относится к метастатической муцинозной / перстневидно-клеточной аденокарциноме яичников, которая обычно возникает из первичных опухолей ЖКТ, чаще желудка (рис. 9). Метастатическая опухоль в яичниках представляет собой позднюю диссеминированную стадию заболевания, при которой обнаруживаются и др. гематогенные метастазы (Prat, 2003).
Рисунок 9. Опухоль Крукенберга — перстневидно-клеточная аденокарцинома яичника. Первичная локализация данной опухоли находится в желудке, в яичниках имеются двусторонние метастатические опухоли. Опухолевые клетки располагаются поодиночке, в один ряд и небольшими скоплениями. Клетки характеризуются в/цитоплазматической глобулой муцина, которая смещает ядро к периферии клетки, что характерно для перстневидно-клеточной морфологии
к) Модели метастазирования рака яичников. В основном метастазирование рака яичников, особенно его серозных морфотипов, происходит путем эксфолиации. Опухолевые клетки после распространения первичной опухоли за пределы капсулы яичника отщепляются от нее в БП, а затем посредством циркуляции перитонеальной жидкости образуют имплантационные метастазы в БП. Уникальной особенностью рака яичников является то, что метастатические опухоли обычно не проникают в висцеральные органы, а развиваются как поверхностные имплантационные метастазы, поэтому возможно выполнение «агрессивной» циторедуктивной операции у пациенток с приемлемой тяжестью заболевания.
Из-за особенностей кровоснабжения большой сальник является наиболее частой локализацией метастазирования рака яичников и вовлекается в опухолевый процесс (рис. 10). Кроме того, мелкие опухолевые очаги чаще расположены на поверхности правого купола диафрагмы и по серозной оболочке тонкой кишки, высокому риску канцероматоза подвержена и вся остальная поверхность брюшины.
Рисунок 10. Поражение сальника, вызванное инвазией опухоли
Еще один путь метастазирования при раке яичников — лимфатическая диссеминация опухолевых клеток по лимфатическим коллекторам вдоль воронкотазовой связки в парааортальные ЛУ или выше уровня почечных сосудов либо латерально через широкую связку и параметрий к наружным подвздошным, обтураторным и внутренним подвздошным ЛУ, реже в паховые ЛУ через лимфатические коллекторы круглой связки матки (Lee, 2003).
Диссеминация опухолевого процесса при раке яичников может привести к формированию обширного опухолевого конгломерата с включением тазовой брюшины и всех ОМТ и структур таза, включая матку, ректосигмоидный отдел ободочной кишки и маточных труб. Обычно это связано со значительным уплотнением окружающих тканей.
При распространенной стадии рака яичников может накапливаться несколько литров асцита. Возможными причинами являются либо повышенная выработка перитонеальной жидкости, либо нарушение ее циркуляции из-за обструкции лимфатических сосудов. Подобным образом при опухолевом поражении диафрагмы может появиться злокачественный плеврит, почти всегда справа.
Гематогенное распространение для рака яичников нехарактерно. В большинстве случаев метастазы в печень или паренхиму легких, ГМ или почки наблюдаются у пациенток с рецидивирующим заболеванием или в его терминальной стадии.
л) Стадирование рака яичников, маточной трубы, первичного рака брюшины. Хирургическое стадирование рака яичников проводится непосредственно до этапа циторедуктивной операции (рис. 11). Стадия рака яичников устанавливается по классификации FIGO и отражает типичные закономерности распространения рака яичников (табл. 7) (Prat, 2014). Даже если опухоль клинически ограничена яичником, во многих случаях она будет иметь микроскопически обнаруживаемые метастазы, поэтому хирургическое стадирование имеет решающее значение для определения тактики лечения. Всего лишь у 1/3 больных раком яичников путем хирургического стадирования диагностируют I или II стадию заболевания (табл. 8) (Heintz, 2006).
Рисунок 11. Стадирование рака яичников согласно Международной федерации акушерства и гинекологии
